Auswirkungen von transdermalem Nikotin auf die Hemmung der Reaktion auf emotionale Hinweise bei Schizophrenie

Diese Humanlaborstudie soll die Hypothese testen, dass die Aktivierung von nikotinischen Acetylcholinrezeptoren (nAChRs) im Gehirn impulsives Verhalten als Reaktion auf negative emotionale Hinweise im Vergleich zu neutralen emotionalen Hinweisen reduziert. Da impulsives Handeln während negativer Stimmungszustände sowohl bei gesunden Personen als auch bei Personen mit Schizophrenie (siehe unten) stark mit impulsiver Aggression korreliert, besteht das übergeordnete langfristige Ziel der Forscher darin, festzustellen, ob nAChRs im Allgemeinen sowie bestimmte nAChR-Unterklassen vertreten sein könnten neuartige Behandlungsziele zur Reduzierung von impulsivem aggressivem Verhalten, einem bedeutenden Problem der öffentlichen Gesundheit.

Nikotinische Acetylcholinrezeptoren sind eine große Familie von exzitatorischen, pentameren, ionotropen, Liganden-gesteuerten Ionenkanälen, die im gesamten Gehirn und dem Rest des Körpers lokalisiert sind. Ihr körpereigener Ligand ist Acetylcholin, doch wird diese Familie durch ihre gemeinsame Aktivierung durch Nikotin definiert. Interessanterweise wurden antiaggressive oder „heitere“ Wirkungen von Nikotin in einer Reihe von Tiermodellen nachgewiesen, darunter Mäuse, Ratten und nichtmenschliche Primaten, und mehrere Humanlaborstudien zeigen eine antiaggressive Wirkung von Nikotin beim Menschen. Das Labor der Forscher hat auch gezeigt, dass die akute Verabreichung von Nikotin in relativ niedrigen Dosen zu einer Verringerung des aggressiven Verhaltens in Mausmodellen führt. Da Nikotin bei allen nAChRs aktiv ist, untersuchten die Forscher diesen Mechanismus weiter und stellten fest, dass Hippocampus-Alpha-7-nAChRs sowohl notwendig als auch ausreichend für die heitere Wirkung von Nikotin waren. In Übereinstimmung mit diesen Befunden gibt es beim Menschen erhebliche Hinweise darauf, dass die Verringerung der alpha-7-nAChR-Signalübertragung aggressives Verhalten verstärkt, einschließlich bei Personen mit 15q13.3 Mikrodeletionssyndrom, eine genetische Störung, die aus der Deletion der Region von Chromosom 15 resultiert, die das Gen enthält, das für Alpha-7-nAChRs kodiert. Die Forscher haben diese Ergebnisse auch auf klinische Populationen beim Menschen übertragen und kürzlich die Sicherheit und Wirksamkeit von transdermalem Nikotin zur Verringerung von Aggression und Reizbarkeit bei jungen Erwachsenen mit Autismus-Spektrum-Störung festgestellt. Diese Arbeit unterstützt zusammen mit anderen früheren Fallstudien beim Menschen das Targeting von nAChRs mit transdermalem Nikotin, um aggressives Verhalten zu reduzieren.

Dringlichkeit ist ein Verhaltenskonstrukt, definiert als die Tendenz, im Zusammenhang mit starken positiven oder negativen Emotionen vorschnell zu handeln, und erklärt einen großen Grad an Varianz in der Entwicklung impulsiver Aggression bei Personen mit Schizophrenie und anderen Populationen ohne psychiatrische Störungen. Bei Patienten mit Schizophrenie korreliert der Grad der Dringlichkeit mit strukturellen und funktionellen Veränderungen in einem neuronalen Netzwerk, das präfrontale kortikale und limbische/kognitive Kontrollhirnregionen umfasst. Eine Reihe früherer Studien hat in ähnlicher Weise gezeigt, dass Impulsivität im Zusammenhang mit negativen Emotionen, die als „negative Dringlichkeit“ bezeichnet werden, mit der Aggressionsgeschichte sowie dem Konsum von Substanzen und anderen riskanten Verhaltensweisen korreliert. Dringlichkeit ist eine erbliche Eigenschaft, die als Endophänotyp impulsiver Aggression angesehen werden kann.

Jüngste Studien am Menschen haben die Beziehung zwischen stimmungsbedingter Impulsivität (d.h. Dringlichkeit) und aggressives Verhalten anhand einer emotionalen Go/NoGo-Aufgabe. Diese Aufgabe misst das Reagieren oder Zurückhalten einer Reaktion auf visuelle Reize mit neutraler oder emotionaler (typischerweise negativer) Wertigkeit und quantifiziert die Reaktionszeit und Fehler beim Ausführen/Auslassen als Funktion der Wertigkeit des Stimulus. Unter Verwendung einer emotionalen Go/NoGo-Aufgabe haben Krakowski et al. untersuchten gesunde Kontrollpersonen, Patienten mit Schizophrenie mit oder ohne Gewaltvorgeschichte und nicht-psychotische Personen mit Gewaltvorgeschichte. In allen Gruppen hatte die emotionale Wertigkeit einen signifikanten Einfluss auf die Fehlerkommission. Bei Schizophreniepatienten reagierten Personen mit gewalttätiger Vorgeschichte signifikant schneller falsch auf negative Stimuli (d.h. Antwort nicht zurückhalten) als Patienten ohne Gewaltvorgeschichte, wobei sich die beiden Gruppen in den Reaktionszeiten auf neutrale Valenzreize nicht unterschieden. Andere Studien haben auch eine Wechselwirkung zwischen emotionaler Wertigkeit und impulsiven Fehlern bei Schizophrenie sowie eine Beziehung zwischen emotionaler Wertigkeit, impulsiven Fehlern, Gewaltgeschichte und frontaler Kortex-5-HT1B-Rezeptorbindung gezeigt.

Während die Studien der Forscher an Mäusen auf eine direkte Wirkung der nAChR-Stimulation auf die Aggression durch Aktivierung des Alpha-7-nAChR hindeuten und durch die Ergebnisse unter Verwendung von transdermalem Nikotin beim Menschen gestützt werden, haben nach Wissen der Forscher keine früheren Studien die Beziehung zwischen direkt untersucht pharmakologisches Targeting von nAChRs mit transdermalem Nikotin und Auswirkungen auf die Impulsivität im Zusammenhang mit emotionalen Hinweisen beim Menschen. Die Forscher wollen diese Hypothese nun direkt testen, indem sie eine emotionale Go/NoGo-Aufgabe bei Probanden mit Schizophrenie und gesunden Kontrollpersonen verwenden, um festzustellen, ob transdermales Nikotin impulsives Verhalten und neuronale Korrelate im Zusammenhang mit negativen und neutralen Valenzsignalen verbessert. Angesichts des Zusammenhangs zwischen Impulsivität und aggressivem Verhalten werden die Ergebnisse dieser vorgeschlagenen Studie zukünftige Studien zur umfassenden Ausrichtung auf nAChRs und spezifischer auf Alpha-7-nAChRs stark informieren, um neue Behandlungen für Personen mit schweren neuropsychiatrischen Störungen zu identifizieren, die mit anhaltender pathologischer impulsiver Aggression zu kämpfen haben.