Влияние трансдермального никотина на торможение реакции на эмоциональные сигналы при шизофрении

Это лабораторное исследование на людях направлено на проверку гипотезы о том, что активация никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (нАХР) в головном мозге снижает импульсивное поведение в ответ на негативные эмоциональные сигналы по сравнению с нейтральными эмоциональными сигналами. Поскольку импульсивное действие во время негативного настроения сильно коррелирует с импульсивной агрессией как у здоровых людей, так и у людей с шизофренией (обсуждается ниже), всеобъемлющая долгосрочная цель исследователей состоит в том, чтобы определить, могут ли nAChR в целом, а также конкретные подклассы nAChR представлять собой новые цели лечения для уменьшения импульсивного агрессивного поведения, серьезной проблемы общественного здравоохранения.

Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы представляют собой большое семейство возбуждающих, пентамерных, ионотропных, лиганд-управляемых ионных каналов, расположенных по всему мозгу и в остальных частях тела. Их эндогенным лигандом является ацетилхолин, однако это семейство определяется их общей активацией никотином. Интересно, что антиагрессивные или «спокойные» эффекты никотина были продемонстрированы на ряде животных моделей, включая мышей, крыс и нечеловеческих приматов, а многочисленные лабораторные исследования на людях демонстрируют антиагрессивный эффект никотина у людей. Лаборатория исследователей также продемонстрировала, что однократное введение никотина в относительно низких дозах приводит к снижению агрессивного поведения в моделях на мышах. Поскольку никотин активен во всех nAChR, исследователи дополнительно изучили этот механизм и обнаружили, что nAChR гиппокампа альфа-7 были необходимы и достаточны для серенического эффекта никотина. В соответствии с этими выводами имеются существенные доказательства того, что у людей снижение передачи сигналов альфа-7 nAChR усиливает агрессивное поведение, в том числе у людей с 15q13.3. синдром микроделеции, генетическое заболевание, возникающее в результате делеции области хромосомы 15, содержащей ген, кодирующий альфа-7 нАХР. Исследователи также перенесли эти результаты на клиническую популяцию людей, обнаружив недавно безопасность и эффективность трансдермального никотина для снижения агрессии и раздражительности у молодых людей с расстройствами аутистического спектра. Эта работа, наряду с другими предыдущими исследованиями на людях, поддерживает нацеливание на nAChR с использованием трансдермального никотина для снижения агрессивного поведения.

Настойчивость — это поведенческий конструкт, определяемый как склонность к опрометчивым действиям в контексте сильных положительных или отрицательных эмоций, и он объясняет большую степень вариабельности в развитии импульсивной агрессии у больных шизофренией и других групп населения без психических расстройств. У больных шизофренией степень ургентности коррелирует со структурными и функциональными изменениями в нейронной сети, включающей префронтальную кору и лимбические/когнитивные области мозга. Ряд предыдущих исследований аналогичным образом продемонстрировал импульсивность в контексте негативных эмоций, называемую «негативной срочностью», коррелирует с историей агрессии, а также употреблением психоактивных веществ и другим рискованным поведением. Срочность — наследственная черта, которую можно рассматривать как эндофенотип импульсивной агрессии.

Недавние исследования на людях изучали взаимосвязь между импульсивностью, связанной с настроением (т. срочность) и агрессивное поведение с помощью эмоциональной задачи Go/NoGo. Это задание измеряет реакцию или удержание реакции на зрительные стимулы нейтральной или эмоциональной (обычно отрицательной) валентности, а также количественно определяет время реакции и ошибки совершения/упущения в зависимости от валентности стимула. Используя задачу Emotional Go/NoGo, Krakowski et al. изучали здоровую контрольную группу, пациентов с шизофренией с насилием в анамнезе или без него и непсихотических лиц с насилием в анамнезе. Во всех группах эмоциональная валентность оказывала существенное влияние на совершение ошибок. У больных шизофренией лица, имевшие в анамнезе насилие, значительно быстрее давали неправильный ответ на отрицательные стимулы (т. не удерживать ответ), чем пациенты без истории насилия, тогда как две группы не различались по времени ответа на стимулы нейтральной валентности. Другие исследования также продемонстрировали взаимодействие между эмоциональной валентностью и импульсивными ошибками при шизофрении, а также взаимосвязь между эмоциональной валентностью, импульсивными ошибками, насилием в анамнезе и связыванием рецептора 5-HT1B лобной коры.

В то время как исследования исследователей на мышах предполагают прямое влияние стимуляции nAChR на агрессию посредством активации альфа-7 nAChR и подтверждаются результатами с использованием трансдермального никотина у людей, насколько известно исследователям, в предыдущих исследованиях непосредственно не изучалась взаимосвязь между фармакологическое нацеливание на nAChR с использованием трансдермального никотина и влияние на импульсивность в контексте эмоциональных сигналов у людей. В настоящее время исследователи стремятся напрямую проверить эту гипотезу, используя задачу Emotional Go/NoGo у субъектов с шизофренией и здоровых людей, чтобы определить, улучшает ли трансдермальный никотин импульсивное поведение и нейронные корреляты в контексте сигналов отрицательной и нейтральной валентности. Учитывая взаимосвязь между импульсивностью и агрессивным поведением, результаты этого предлагаемого исследования дадут важную информацию для будущих исследований по нацеливанию на nAChR в целом и на альфа-7 nAChR в частности для определения новых методов лечения людей с тяжелыми нейропсихиатрическими расстройствами, борющихся с постоянной патологической импульсивной агрессией.