Effecten van transdermale nicotine op responsremming op emotionele signalen bij schizofrenie

Deze menselijke laboratoriumstudie probeert de hypothese te testen dat activering van nicotine-acetylcholinereceptoren (nAChR's) in de hersenen impulsief gedrag zal verminderen als reactie op negatieve emotionele signalen in vergelijking met neutrale emotionele signalen. Omdat impulsieve actie tijdens negatieve gemoedstoestanden sterk gecorreleerd is met impulsieve agressie bij zowel gezonde individuen als individuen met schizofrenie (hieronder besproken), is het overkoepelende langetermijndoel van de onderzoekers om te bepalen of nAChR's in het algemeen en specifieke nAChR-subklassen mogelijk vertegenwoordigen nieuwe behandelingsdoelen om impulsief agressief gedrag, een aanzienlijk probleem voor de volksgezondheid, te verminderen.

Nicotine-acetylcholinereceptoren zijn een grote familie van prikkelende, pentamere, ionotrope, ligand-gated ionkanalen die zich door de hersenen en de rest van het lichaam bevinden. Hun endogene ligand is acetylcholine, maar deze familie wordt bepaald door hun algemene activering door nicotine. Interessant is dat anti-agressieve of "serenische" effecten van nicotine zijn aangetoond bij een aantal diermodellen, waaronder muizen, ratten en niet-menselijke primaten, en meerdere menselijke laboratoriumstudies tonen een anti-agressief effect van nicotine bij mensen aan. Het laboratorium van de onderzoekers heeft ook aangetoond dat acute toediening van nicotine in relatief lage doses resulteert in vermindering van agressief gedrag in muismodellen. Omdat nicotine actief is bij alle nAChR's, onderzochten de onderzoekers dit mechanisme verder en ontdekten dat alfa-7 nAChR's in de hippocampus zowel noodzakelijk als voldoende waren voor het serenische effect van nicotine. In overeenstemming met deze bevindingen is er substantieel bewijs bij mensen dat vermindering van alfa-7 nAChR-signalering agressief gedrag verbetert, ook bij personen met 15q13.3 microdeletiesyndroom, een genetische aandoening die het gevolg is van de deletie van het gebied van chromosoom 15 dat het gen bevat dat codeert voor alfa-7 nAChR's. De onderzoekers hebben deze bevindingen ook vertaald naar menselijke klinische populaties en hebben onlangs de veiligheid en werkzaamheid van transdermale nicotine gevonden om agressie en prikkelbaarheid bij jonge volwassenen met een autismespectrumstoornis te verminderen. Dit werk, samen met andere eerdere casestudy's bij mensen, ondersteunt het richten op nAChR's met behulp van transdermale nicotine om agressief gedrag te verminderen.

Urgentie is een gedragsconstructie die wordt gedefinieerd als de neiging om overhaast te handelen in de context van sterke positieve of negatieve emoties, en verklaart een grote mate van variatie in de ontwikkeling van impulsieve agressie bij personen met schizofrenie en andere populaties zonder psychiatrische stoornissen. Bij patiënten met schizofrenie correleert de mate van urgentie met structurele en functionele veranderingen in een neuronaal netwerk waarbij prefrontale corticale en limbische/cognitieve controle hersengebieden betrokken zijn. Een aantal eerdere onderzoeken hebben op vergelijkbare wijze aangetoond dat impulsiviteit in de context van negatieve emotie, genaamd "negatieve urgentie", correleert met een geschiedenis van agressie, evenals middelengebruik en ander risicovol gedrag. Urgentie is een erfelijke eigenschap die kan worden beschouwd als een endofenotype van impulsieve agressie.

Recente studies bij mensen hebben de relatie onderzocht tussen stemmingsgerelateerde impulsiviteit (d.w.z. urgentie) en agressief gedrag met behulp van een Emotional Go/NoGo-taak. Deze taak meet het reageren of het achterhouden van reacties op visuele stimuli met een neutrale of emotionele (meestal negatieve) valentie, en kwantificeert de reactietijd en commissie-/weglatingsfouten als een functie van de stimulusvalentie. Met behulp van een Emotionele Go/NoGo-taak, hebben Krakowski et al. bestudeerde gezonde controles, patiënten met schizofrenie met of zonder een geschiedenis van geweld, en niet-psychotische individuen met een geschiedenis van geweld. In alle groepen had emotionele valentie een significant effect op de foutencommissie. Bij schizofreniepatiënten waren personen met een voorgeschiedenis van geweld significant sneller in het reageren op een onjuiste reactie op negatieve prikkels (d.w.z. geen reactie achterhouden) dan patiënten zonder geschiedenis van geweld, terwijl de twee groepen niet verschilden in responstijden op neutrale valentiestimuli. Andere studies hebben ook een interactie aangetoond tussen emotionele valentie en impulsieve fouten bij schizofrenie, evenals een relatie tussen emotionele valentie, impulsieve fouten, geschiedenis van geweld en 5-HT1B-receptorbinding in de frontale cortex.

Hoewel de onderzoeken van de onderzoekers bij muizen een direct effect van nAChR-stimulatie op agressie suggereren door activering van de alfa-7 nAChR en worden ondersteund door de resultaten met gebruik van transdermale nicotine bij mensen, hebben voor zover de onderzoekers weten geen eerdere studies rechtstreeks de relatie onderzocht tussen farmacologische targeting van nAChR's met behulp van transdermale nicotine en effecten op impulsiviteit in de context van emotionele signalen bij mensen. De onderzoekers willen deze hypothese nu direct testen met behulp van een Emotional Go/NoGo-taak bij proefpersonen met schizofrenie en gezonde controles om te bepalen of transdermale nicotine impulsief gedrag en neurale correlaten verbetert in de context van negatieve en neutrale valentiesignalen. Gezien de relatie tussen impulsiviteit en agressief gedrag, zullen de bevindingen van deze voorgestelde studie toekomstige studies sterk informeren over het in brede zin richten van nAChR's en alfa-7 nAChR's meer specifiek om nieuwe behandelingen te identificeren voor personen met ernstige neuropsychiatrische stoornissen die worstelen met aanhoudende pathologische impulsieve agressie.