阿维替尼马来酸盐对比吉非替尼治疗具有敏感 EGFR 突变的晚期非小细胞肺癌患者

纳入标准：

1. 经组织学或细胞学证实的IV期NSCLC，或不适合根治性手术或放射治疗的IIIB-IIIC期NSCLC（国际肺癌研究协会第八版肺癌分期标准）。
2. 至少有一个病灶可以根据实体瘤反应评估标准（RECIST）V1.1通过影像学检查（CT、MRI）进行测量；可以在基线准确且可重复地测量病变。 CT、MRI扫描肿瘤长径≥10mm，或转移淋巴结短径≥15mm，且病灶未行放疗或活检（若患者仅有一处靶病灶需活检，则靶病灶活检允许，但筛选期间活检与肿瘤基线评估的时间间隔必须≥2周，并且活检后的靶病灶仍符合RECIST对靶病灶的定义）；病灶无放疗史或放疗后无明显疾病进展。
3. 可以招募有或没有脑转移的患者。 对于有症状的脑转移患者，脑病灶必须稳定，患者在研究治疗开始前2周内不得接受激素治疗。 此外，研究者应确认暂时不需要对脑转移进行局部治疗，并且 PS 评分在最近 2 周内没有明显下降。 如果患者接受过脑放疗，放疗结束与开始研究治疗的时间间隔应超过2周，放疗相关毒性应恢复至≤1级（CTCAE标准）（脱发除外） ）研究者。
4. 肿瘤组织或细胞病理标本经本研究中心实验室Cobas（罗氏）试剂盒检测证实存在两种常见EGFR敏感突变（Ex19del或L858R）中的任意一种，可合并其他EGFR基因突变。

5. 筛选时患者应具有足够的重要器官功能，包括：

   • 如果在首次给药前 14 天内未进行造血刺激因子治疗，绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1.5x10^9/L
   • 首次给药前14天内未进行造血刺激因子治疗或输血，血小板计数≥100×10^9/L
   • 如果在首次给药前 14 天内未进行造血刺激因子治疗或输血，则血红蛋白 >90g/L
   • 对于没有肝转移的患者，天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5X ULN（ULN = 正常上限），或天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 5 X ULN（ULN = 上限肝转移患者的正常限度）
   • 总胆红素≤1.5X ULN
   • 凝血功能INR≤1.5
   • 血清肌酐≤ 1.5 × ULN 或肌酐清除率（使用 Cockcroft 和 Gault 公式计算）≥ 50 ml/min
6. 允许在入组前1周前完成姑息性放疗，放疗相关毒性应恢复至≤1级（CTCAE 5.0）。
7. ECOG评分：0分或1分，近2周内无恶化迹象；预期生存时间 >12 周。
8. 妊娠试验阴性（仅适用于有生育能力的女性）。 绝经或手术绝育或子宫切除术后至少 1 年没有生育能力。

9. 所有入组患者（无论男性或女性）同意在整个治疗期间和治疗结束后至少 3 个月内采取有效的避孕措施。

   对于有生育潜力的女性，有效的避孕方法包括：

   以下两种方法的任意组合（a+b 或 a+c 或 b+c）：

   1. 使用口服、注射或植入的激素避孕方法或其他形式的具有相似效率的激素避孕（失败率≤1%），例如激素阴道环或经皮激素避孕
   2. 植入宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)
   3. 屏障避孕法：避孕套或宫颈帽（diaphragm or cervical cap）涂有杀精泡沫/凝胶/乳膏/阴道栓剂注意：完全禁欲（如果是患者偏好和通常的生活方式），周期性禁欲（如日历法、排卵法、症状体温法和排卵后法）和体外射精是不能接受的避孕方法。

   如果女性自然闭经至少 12 个月并且符合绝经后女性的临床标准或至少 6 周前接受过双侧卵巢切除术（伴或不伴子宫切除术）或输卵管结扎术，则她被认为是绝经后女性并且没有生育能力潜在的。

   有性行为的男性在用药期间和治疗结束后3个月内性交时应使用避孕套，以免使性伴侣怀孕。

   进行输精管切除术的男性还应使用避孕套，以防止药物通过精液传播。

10. 患者应自愿参加研究，签署知情同意书，遵循研究治疗方案和访视方案，并能配合观察不良事件和疗效

排除标准：

1. 晚期 NSCLC 的全身化疗或任何其他全身治疗史，包括：

   • 全身化疗、生物治疗、免疫治疗或任何研究药物治疗（既往接受过术前新辅助化疗或术后辅助化疗或根治性放化疗的患者，如末次治疗后一年后出现疾病进展可入组）
   • 任何 EGFR TKI 药物
   • 任何抗肿瘤中药（接受具有抗肿瘤作用的中药不超过3剂（每次给药1剂）的患者均可入组，但在治疗前至少停药2周研究药物）
2. 目前正在接受已知强细胞色素P450（CYP）3A4抑制剂或诱导剂的患者（或不能在研究药物首次给药前1周内停药的患者）；
3. 急性和慢性丙型肝炎、HBsAg 阳性和/或 HBV DNA 阳性；
4. HIV抗体阳性，或其他获得性、先天性免疫缺陷病，或有器官移植史；
5. 间质性肺病病史，或有临床意义的放射性肺炎或影像学检查结果提示间质性肺炎或放射性肺炎；
6. 严重或不受控制的全身性疾病的证据（如严重的精神疾病、神经系统疾病、癫痫或痴呆、不稳定或失代偿的呼吸系统、心血管、肝脏或肾脏疾病，不受控制的高血压 [药物治疗后 CTCAE 2 级以上高血压]）；
7. 正在服用抗凝药物治疗或有出血倾向的活动性出血或血栓性疾病患者。
8. 静息心电图有临床意义的节律、传导和形态异常，如完全性左束支传导阻滞、Ⅱ级以上心脏传导阻滞和PR间期>250 ms；过去 6 个月内发生过心肌梗塞；导致QT间期延长或增加心律失常危险因素的危险因素，如心力衰竭、低钾血症（≥CTCAE 2级）、确诊或疑似先天性长QT综合征、长QT综合征家族史或突发性猝死病史一级亲属40岁以下死亡；校正 3 个 ECG 的 Bazetts 后的平均 QT 间期 (QTcB)：男性 > 450 毫秒，女性 > 470 毫秒。
9. 研究者基于安全性或对临床研究过程的依从性，或可能干扰研究结果解释的情况的担忧，包括但不限于：活动性感染/炎症和任何其他严重和不稳定的疾病、肠梗阻、无法吞咽药物、社会/心理问题等
10. 近5年除非小细胞肺癌外，还诊断出另一种恶性疾病（不包括已治愈的恶性肿瘤，如完全切除的基底细胞癌、原位癌、甲状腺癌）。
11. 患者在使用研究药物前 4 周内接受了广泛的骨髓放射治疗。
12. 手术在研究药物使用前 ≤ 28 天进行（活检手术除外）。
13. 使用任何已知会延长 QT 间期的药物或在研究药物首次给药前 2 周内无法停止使用这些药物；
14. 在研究治疗开始前 1 个月内使用过免疫抑制治疗；
15. 既往接受过本研究药物治疗或已知对本研究药物成分或辅料过敏的患者不能入组；
16. 退出研究的患者不能入组。
17. 孕妇或哺乳期妇女；
18. 研究者认为患者不适合参加本研究的其他潜在风险。
19. 研究治疗开始前 1 年内有胃肠道穿孔和/或角膜炎病史。