抑制心脏骤停后调节炎症的 IL-6 (IMICA)

介绍和背景：

在丹麦，院外心脏骤停 (OHCA) 的发病率约为每年 4,000 例，死亡率仍约为 90%。 此外，在大约 30% 的接受复苏并入住重症监护病房 (ICU) 的患者中，第一个月内的死亡率仍保持在 50% 至 70% 之间。 因此，现代指南已经强调了对复苏后护理的日益重视。

OHCA 复苏后的高死亡率归因于心脏骤停后综合征 (PCAS)，它包括四个相互影响的因素：全身炎症反应 (SIRS) 样综合征、脑损伤、心肌功能障碍和心脏骤停的持续诱发因素逮捕。 尽管一再强调复苏后护理，但除了自 2003 年以来一直推荐的目标温度管理 (TTM) 外，还没有实施针对 PCAS 的特定疗法。 因此，解决 PCAS 缓解的研究似乎在直觉上是有益的。

在 OHCA 期间和之后，暴露于全身缺血和再灌注损伤会触发炎症级联反应的激活，从而导致败血症样综合征。 许多炎症标志物与 OHCA 后的不良结果相关，包括降钙素原 (PCT)、C 反应蛋白 (CRP)、白细胞介素 (IL) 6 和 IL-10。

此外，炎症标志物白细胞介素 1β (IL-1β)、IL-6、IL-10 和肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 都与 PCAS 的严重程度相关，通过序贯器官衰竭评估 (SOFA) 进行评估分数。 重要的是，在调整已知风险标记后，IL-6 水平已被证明与不利结果独立相关。 此外，与 CRP 和 PCT 等经典炎症标志物相比，IL-6 水平与 PCAS 严重程度的相关性更强。

白介素 6 是由 T 细胞和巨噬细胞分泌的促炎细胞因子。 IL-6 很容易穿过血脑屏障，并且是发烧的介质。 此外，IL-6 是急性期反应的介质，在激活凝血系统、增加血管通透性和减弱导致心肌功能障碍的乳头肌收缩方面发挥作用。 因此，IL-6 参与病理过程，包括组织缺氧、弥散性血管内凝血 (DIC) 和多器官衰竭，所有这些都代表 SIRS 反应的一部分。 IL-6 已被认为在心肌梗死 (MI) 的缺血再灌注损伤中发挥作用，并且较高水平的 IL-6 与该组心肌损伤的程度、死亡率和不良事件有关。

由于 IL-6 在许多炎症性疾病中的作用，已开发出 IL-6 受体抗体 (IL-6RA)。 第一个 IL-6RA 托珠单抗于 2009 年被批准用于治疗类风湿性关节炎，后来又被批准用于巨细胞关节炎和嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞诱导的细胞因子释放综合征。 除了批准的适应症外，托珠单抗还被认为具有其他有益的免疫调节和器官保护作用。

在出现非 ST 段抬高心肌梗死 (NSTEMI) 的患者中，输注 280mg 托珠单抗一小时可降低通过 CRP 水平评估的炎症反应，并进一步降低通过 TnT 水平评估的心肌损伤。 重要的是，在接受托珠单抗治疗的患者中未观察到不良事件风险增加。 动物数据表明，托珠单抗可安全有效地治疗重症急性胰腺炎和相关的急性肺损伤。 此外，托珠单抗在阿尔茨海默病模型中具有神经保护作用。 在人类中，托珠单抗被认为对自身免疫性神经系统疾病、视神经脊髓炎和自身免疫性脑炎有效。

总之，复苏后的 OHCA 与严重的 SIRS 样反应有关，其严重程度与死亡率增加和神经系统预后不良有关。 抑制 IL-6 介导的免疫反应可能会抑制 SIRS 样反应，并可能进一步抑制缺血再灌注损伤，从而改善结果。

假设：

在 ROSC 后尽快开始输注 IL-6RA 托珠单抗一小时，将降低 OHCA 后通过 hsCRP 水平评估的 SIRS 样反应。

样本量：

总共将包括 80 名患者，即分别分配给 IL-6RA 和安慰剂的 40 名患者。 在准备好研究药物之前，随机分组后立即死亡或血流动力学不稳定的患者将被排除在修改后的意向治疗人群之外，并由随机分组的其他患者代替。 同样，如果患者的亲属在得知研究并征求同意（在征得患者同意之前）后拒绝参与研究，则该患者将被排除在修改后的意向治疗人群之外并被替换。