IL-6-hæmning til modulerende inflammation efter hjertestop (IMICA)

INTRODUKTION OG BAGGRUND:

Hyppigheden af ​​hjertestop uden for hospitalet (OHCA) i Danmark er cirka 4.000 om året, og dødeligheden er fortsat cirka 90 %. Ydermere forbliver dødeligheden inden for den første måned mellem 50 % og 70 % hos de cirka 30 % af patienterne, der genoplives og indlægges på intensivafdelingen (ICU). I overensstemmelse hermed er en stigende vægt på pleje efter genoplivning blevet behandlet af nutidige retningslinjer.

Den høje dødelighed efter genoplivet OHCA er blevet tilskrevet et post-hjertestopsyndrom (PCAS), som omfatter fire gensidigt interagerende komponenter: et systemisk inflammatorisk respons (SIRS)-lignende syndrom, cerebral skade, myokardiedysfunktion og den vedvarende udløsende årsag til anholdelsen. På trods af gentagne fokus på post-genoplivningspleje, er der ikke implementeret specifikke behandlinger rettet mod PCAS, med undtagelse af målrettet temperaturstyring (TTM), som er blevet anbefalet siden 2003. Derfor synes forskning, der adresserer modvirkning af PCAS, intuitivt gavnlig.

Under og efter OHCA udløser eksponering for hele kroppen iskæmi og reperfusionsskade aktivering af inflammatoriske kaskader, der fører til et sepsis-lignende syndrom. Et væld af inflammatoriske markører er blevet forbundet med ugunstigt resultat efter OHCA, herunder procalcitonin (PCT), c-reaktivt protein (CRP), interleukin (IL) 6 og IL-10.

Desuden er de inflammatoriske markører interleukin 1β (IL-1β), IL-6, IL-10 og tumornekrosefaktor α (TNF-α) alle blevet forbundet med sværhedsgraden af ​​PCAS, vurderet ved sekventiel organsvigtvurdering (SOFA) score. Det er vigtigt, at niveauer af IL-6 har vist sig at være uafhængigt forbundet med et ugunstigt resultat efter justering for kendte risikomarkører. Ydermere var niveauet af IL-6 stærkere forbundet med PCAS sværhedsgrad sammenlignet med klassiske inflammatoriske markører såsom CRP og PCT.

Interleukin-6 er et pro-inflammatorisk cytokin, der udskilles af T-celler og makrofager. IL-6 krydser let blod-hjerne-barrieren og er en formidler af feber. Yderligere er IL-6 en mediator af den akutte faserespons og spiller en rolle i aktivering af koagulationssystemet, forøgelse af vaskulær permeabilitet og svækkelse af papillære muskelkontraktioner, der fører til myokardiedysfunktion. Som sådan er IL-6 involveret i patologiske processer, herunder vævshypoksi, dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) og multiorgansvigt, som alle repræsenterer dele af SIRS-responset. IL-6 er blevet foreslået at spille en rolle i iskæmi-reperfusionsskade ved myokardieinfarkt (MI), og højere niveauer af IL-6 er blevet forbundet med både omfanget af myokardieskade, dødelighed og uønskede hændelser i denne gruppe.

På grund af IL-6's rolle i mange inflammatoriske sygdomme er IL-6-receptorantistoffer (IL-6RA) blevet udviklet. Den første IL-6RA, tocilizumab, blev godkendt til behandling af reumatoid arthritis i 2009 og er senere blevet godkendt til kæmpecelle-arthritis og kimærisk antigenreceptor (CAR) T-celle-induceret cytokinfrigivelsessyndrom. Ud over de godkendte indikationer er tocilizumab blevet foreslået at have andre gavnlige immunmodulerende og organbeskyttende virkninger.

Hos patienter med ikke-ST-elevation myokardieinfarkt (NSTEMI), reducerede en times infusion af 280 mg tocilizumab det inflammatoriske respons vurderet ved CRP-niveauer og reducerede yderligere myokardieskade vurderet ved TnT-niveauer. Det er vigtigt, at der ikke blev observeret en øget risiko for bivirkninger hos patienter, der fik tocilizumab. Dyredata tyder på, at tocilizumab er sikkert og effektivt til behandling af svær akut pancreatitis og associeret akut lungeskade. Yderligere havde tocilizumab neurobeskyttende virkninger i en model af Alzheimers sygdom. Hos mennesker er tocilizumab blevet foreslået at være effektivt mod de autoimmune neurologiske lidelser neuromyelitis optica og autoimmun encephalitis.

Sammenfattende er genoplivet OHCA forbundet med et alvorligt SIRS-lignende respons, hvis størrelse har været forbundet med øget dødelighed og dårligt neurologisk resultat. Hæmning af det IL-6-medierede immunrespons kan hæmme det SIRS-lignende respons og kan yderligere hæmme iskæmi-reperfusionsskade, hvilket fører til forbedret resultat.

HYPOTESE:

En times infusion af IL-6RA tocilizumab påbegyndt så hurtigt som muligt efter ROSC vil reducere det SIRS-lignende respons vurderet ved hsCRP-niveauer efter OHCA.

PRØVE STØRRELSE:

I alt 80 patienter vil blive inkluderet, dvs. 40 vil blive allokeret til henholdsvis IL-6RA og placebo. Patienter, der dør eller bliver hæmodynamisk ustabile umiddelbart efter randomisering, før undersøgelseslægemidlet er blevet fremstillet, vil blive udelukket fra den modificerede intention om at behandle populationen og erstattet af randomisering af yderligere patienter. Ligeledes vil patienter, for hvem de pårørende nægter at deltage i undersøgelsen, når de bliver informeret om undersøgelsen og bedt om samtykke (før patienterne kan blive spurgt), udelukket fra den modificerede intention om at behandle populationen og erstattet.