IL-6-remming voor modulerende ontsteking na hartstilstand (IMICA)

INTRODUCTIE EN ACHTERGROND:

De incidentie van hartstilstand buiten het ziekenhuis (OHCA) in Denemarken is ongeveer 4.000 per jaar en de mortaliteit blijft ongeveer 90%. Verder blijft bij de ongeveer 30% van de patiënten die worden gereanimeerd en opgenomen op de intensive care (ICU) de mortaliteit binnen de eerste maand tussen de 50% en 70%. Dienovereenkomstig wordt een toenemende nadruk op post-reanimatiezorg aangepakt door hedendaagse richtlijnen.

De hoge mortaliteit na gereanimeerde OHCA wordt toegeschreven aan een post-cardiaal arrestatiesyndroom (PCAS), dat vier onderling op elkaar inwerkende componenten omvat: een systemische inflammatoire respons (SIRS)-achtig syndroom, hersenbeschadiging, myocardiale disfunctie en de aanhoudende versnellende oorzaak van de arrestatie. Ondanks herhaalde nadruk op post-reanimatiezorg, zijn er geen specifieke therapieën gericht op PCAS geïmplementeerd, met uitzondering van gericht temperatuurbeheer (TTM), dat sinds 2003 wordt aanbevolen. Dienovereenkomstig lijkt onderzoek naar mitigatie van de PCAS intuïtief gunstig.

Tijdens en na OHCA triggert blootstelling aan ischemie van het hele lichaam en reperfusieschade activering van inflammatoire cascades die leiden tot een sepsis-achtig syndroom. Een groot aantal ontstekingsmarkers is in verband gebracht met een ongunstig resultaat na OHCA, waaronder procalcitonine (PCT), c-reactief proteïne (CRP), interleukine (IL) 6 en IL-10.

Bovendien zijn de ontstekingsmarkers interleukine 1β (IL-1β), IL-6, IL-10 en tumornecrosefactor α (TNF-α) allemaal in verband gebracht met de ernst van PCAS, beoordeeld door sequentiële orgaanfalenbeoordeling (SOFA). scoren. Belangrijk is dat is aangetoond dat niveaus van IL-6 onafhankelijk geassocieerd zijn met een ongunstig resultaat na correctie voor bekende risicomarkers. Verder was het niveau van IL-6 sterker geassocieerd met de ernst van PCAS in vergelijking met klassieke ontstekingsmarkers zoals CRP en PCT.

Interleukine-6 ​​is een pro-inflammatoir cytokine dat wordt uitgescheiden door T-cellen en macrofagen. IL-6 passeert gemakkelijk de bloed-hersenbarrière en is een bemiddelaar van koorts. Verder is IL-6 een mediator van de acute fase-respons en speelt het een rol bij de activering van het coagulatiesysteem, het verhogen van de vasculaire permeabiliteit en het verzwakken van papillaire spiercontracties die leiden tot myocardiale disfunctie. Als zodanig is IL-6 betrokken bij pathologische processen, waaronder weefselhypoxie, gedissemineerde intravasculaire coagulatie (DIC) en multi-orgaanfalen, die allemaal deel uitmaken van de SIRS-respons. Er is gesuggereerd dat IL-6 een rol speelt bij ischemie-reperfusieletsel bij myocardinfarct (MI), en hogere niveaus van IL-6 zijn in verband gebracht met zowel de omvang van myocardletsel, mortaliteit als bijwerkingen in deze groep.

Vanwege de rol van IL-6 bij veel ontstekingsziekten, zijn antilichamen tegen de IL-6-receptor (IL-6RA) ontwikkeld. De eerste IL-6RA, tocilizumab, werd in 2009 goedgekeurd voor de behandeling van reumatoïde artritis en is later goedgekeurd voor reuscelartritis en chimere antigeenreceptor (CAR) T-cel-geïnduceerd cytokine-afgiftesyndroom. Naast de goedgekeurde indicaties is gesuggereerd dat tocilizumab andere gunstige immuunmodulerende en orgaanbeschermende effecten heeft.

Bij patiënten met een niet-ST-elevatie myocardinfarct (NSTEMI) verminderde een één uur durend infuus van 280 mg tocilizumab de ontstekingsreactie beoordeeld door CRP-waarden, en verminderde het myocardletsel verder beoordeeld door TnT-waarden. Belangrijk is dat er geen verhoogd risico op bijwerkingen werd waargenomen bij patiënten die tocilizumab kregen. Diergegevens suggereren dat tocilizumab veilig en effectief is voor de behandeling van ernstige acute pancreatitis en geassocieerd acuut longletsel. Verder had tocilizumab neuroprotectieve effecten in een model van de ziekte van Alzheimer. Bij mensen is gesuggereerd dat tocilizumab effectief is tegen de auto-immuun neurologische aandoeningen neuromyelitis optica en auto-immuun encefalitis.

Samengevat, gereanimeerde OHCA wordt geassocieerd met een ernstige SIRS-achtige respons, waarvan de omvang in verband wordt gebracht met verhoogde mortaliteit en een slechte neurologische uitkomst. Het remmen van de IL-6-gemedieerde immuunrespons kan de SIRS-achtige respons remmen en kan ischemie-reperfusieletsel verder remmen, wat leidt tot een verbeterd resultaat.

HYPOTHESE:

Een infusie van een uur van de IL-6RA tocilizumab die zo snel mogelijk na ROSC wordt gestart, zal de SIRS-achtige respons verminderen die wordt beoordeeld door hsCRP-niveaus na OHCA.

STEEKPROEFGROOTTE:

In totaal zullen 80 patiënten worden opgenomen, d.w.z. 40 worden respectievelijk toegewezen aan IL-6RA en placebo. Patiënten die sterven of hemodynamisch onstabiel worden onmiddellijk na randomisatie voordat het onderzoeksgeneesmiddel is bereid, zullen worden uitgesloten van de aangepaste intention-to-treat-populatie en worden vervangen door randomisatie van extra patiënten. Evenzo zullen patiënten van wie de familieleden weigeren deel te nemen aan het onderzoek wanneer ze op de hoogte worden gesteld van het onderzoek en om toestemming worden gevraagd (voordat de patiënten kunnen worden gevraagd), worden uitgesloten van de gewijzigde intentie tot behandeling en vervangen.