Hamowanie IL-6 modulującego stanu zapalnego po zatrzymaniu krążenia (IMICA)

WPROWADZENIE I TŁO:

Częstość występowania pozaszpitalnego zatrzymania krążenia (OHCA) w Danii wynosi około 4000 rocznie, a śmiertelność utrzymuje się na poziomie około 90%. Ponadto u około 30% resuscytowanych pacjentów przyjętych na oddział intensywnej terapii (OIOM) śmiertelność w ciągu pierwszego miesiąca utrzymuje się na poziomie od 50% do 70%. W związku z tym we współczesnych wytycznych kładzie się coraz większy nacisk na opiekę poresuscytacyjną.

Wysoką śmiertelność po resuscytowanym OHCA przypisuje się zespołowi po zatrzymaniu krążenia (PCAS), który obejmuje cztery wzajemnie oddziałujące komponenty: zespół podobny do ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (SIRS), uszkodzenie mózgu, dysfunkcję mięśnia sercowego i utrzymującą się przyczynę wytrącającą aresztowanie. Pomimo powtarzanego nacisku na opiekę poresuscytacyjną, nie wdrożono żadnych specyficznych terapii ukierunkowanych na PCAS, z wyjątkiem celowanej kontroli temperatury (TTM), która jest zalecana od 2003 roku. W związku z tym badania dotyczące łagodzenia PCAS wydają się intuicyjnie korzystne.

Podczas i po OHCA ekspozycja na niedokrwienie całego ciała i uraz reperfuzyjny wyzwala aktywację kaskad zapalnych prowadzących do zespołu przypominającego posocznicę. Wiele markerów stanu zapalnego powiązano z niekorzystnym rokowaniem po OHCA, w tym prokalcytoninę (PCT), białko c-reaktywne (CRP), interleukinę (IL) 6 i IL-10.

Ponadto markery stanu zapalnego, interleukina 1β (IL-1β), IL-6, IL-10 i czynnik martwicy nowotworu α (TNF-α) zostały powiązane z ciężkością PCAS, ocenianą za pomocą oceny niewydolności narządowej (SOFA) wynik. Co ważne, wykazano, że poziomy IL-6 są niezależnie związane z niekorzystnym wynikiem po uwzględnieniu znanych markerów ryzyka. Ponadto poziom IL-6 był silniej powiązany z ciężkością PCAS w porównaniu z klasycznymi markerami stanu zapalnego, takimi jak CRP i PCT.

Interleukina-6 jest prozapalną cytokiną wydzielaną przez limfocyty T i makrofagi. IL-6 łatwo przekracza barierę krew-mózg i jest mediatorem gorączki. Ponadto IL-6 jest mediatorem odpowiedzi ostrej fazy i odgrywa rolę w aktywacji układu krzepnięcia, zwiększając przepuszczalność naczyń i osłabiając skurcze mięśni brodawkowatych, prowadząc do dysfunkcji mięśnia sercowego. Jako taka, IL-6 jest zaangażowana w procesy patologiczne, w tym niedotlenienie tkanek, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC) i niewydolność wielonarządową, z których wszystkie reprezentują części odpowiedzi SIRS. Sugeruje się, że IL-6 odgrywa rolę w uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnym w zawale mięśnia sercowego (MI), a wyższe poziomy IL-6 są związane zarówno z wielkością uszkodzenia mięśnia sercowego, śmiertelnością, jak i zdarzeniami niepożądanymi w tej grupie.

Ze względu na rolę IL-6 w wielu chorobach zapalnych opracowano przeciwciała przeciwko receptorowi IL-6 (IL-6RA). Pierwszy IL-6RA, tocilizumab, został zatwierdzony do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów w 2009 roku, a później został zatwierdzony do leczenia olbrzymiokomórkowego zapalenia stawów i zespołu uwalniania cytokin wywołanego przez chimeryczny receptor antygenowy (CAR). Sugeruje się, że oprócz zatwierdzonych wskazań tocilizumab ma inne korzystne działanie modulujące układ odpornościowy i chroniący narządy.

U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) jednogodzinny wlew 280 mg tocilizumabu zmniejszał odpowiedź zapalną ocenianą na podstawie poziomu CRP i dalej zmniejszał uszkodzenie mięśnia sercowego oceniane na podstawie poziomu TnT. Co ważne, u pacjentów otrzymujących tocilizumab nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Dane na zwierzętach sugerują, że tocilizumab jest bezpieczny i skuteczny w leczeniu ciężkiego ostrego zapalenia trzustki i związanego z nim ostrego uszkodzenia płuc. Ponadto tocilizumab miał działanie neuroprotekcyjne w modelu choroby Alzheimera. Sugeruje się, że u ludzi tocilizumab jest skuteczny przeciwko autoimmunologicznym zaburzeniom neurologicznym, zapaleniu nerwu wzrokowego i autoimmunologicznemu zapaleniu mózgu.

Podsumowując, resuscytowany OHCA wiąże się z ciężką odpowiedzią podobną do SIRS, której nasilenie wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością i złymi wynikami neurologicznymi. Hamowanie odpowiedzi immunologicznej, w której pośredniczy IL-6, może hamować odpowiedź podobną do SIRS i może dodatkowo hamować uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne, prowadząc do poprawy wyników.

HIPOTEZA:

Jednogodzinny wlew tocilizumabu IL-6RA rozpoczęty jak najszybciej po przywróceniu krążenia zmniejszy odpowiedź podobną do SIRS ocenianą na podstawie poziomu hsCRP po OHCA.

WIELKOŚĆ PRÓBKI:

W sumie zostanie włączonych 80 pacjentów, tj. 40 zostanie przydzielonych odpowiednio do IL-6RA i placebo. Pacjenci, którzy umrą lub staną się niestabilni hemodynamicznie bezpośrednio po randomizacji, zanim zostanie przygotowany badany lek, zostaną wykluczeni ze zmodyfikowanej populacji planowanej do leczenia i zastąpieni przez randomizację dodatkowych pacjentów. Podobnie pacjenci, których krewni odmówią udziału w badaniu po poinformowaniu o badaniu i poproszeniu o zgodę (zanim będzie można zapytać pacjentów), zostaną wykluczeni ze zmodyfikowanej populacji o zamiarze leczenia i zastąpieni.