IL-6-hämning för att modulera inflammation efter hjärtstillestånd (IMICA)

INTRODUKTION OCH BAKGRUND:

Incidensen av hjärtstillestånd utanför sjukhus (OHCA) i Danmark är cirka 4 000 per år och dödligheten är fortfarande cirka 90 %. Hos de cirka 30 % av patienterna som återupplivas och läggs in på intensivvårdsavdelningen (ICU), ligger dödligheten inom den första månaden mellan 50 % och 70 %. Följaktligen har en ökande tonvikt på vård efter återupplivning tagits upp av samtida riktlinjer.

Den höga dödligheten efter återupplivad OHCA har tillskrivits ett post-hjärtstoppssyndrom (PCAS), som inkluderar fyra ömsesidigt interagerande komponenter: ett systemiskt inflammatoriskt svar (SIRS)-liknande syndrom, hjärnskada, myokardiell dysfunktion och den ihållande orsaken till gripandet. Trots upprepad betoning på vård efter återupplivning har inga specifika terapier inriktade på PCAS implementerats, med undantag för målinriktad temperaturhantering (TTM), som har rekommenderats sedan 2003. Följaktligen verkar forskning som handlar om begränsning av PCAS intuitivt fördelaktig.

Under och efter OHCA utlöser exponering för ischemi i hela kroppen och reperfusionsskada aktivering av inflammatoriska kaskader som leder till ett sepsisliknande syndrom. En mängd inflammatoriska markörer har associerats med ogynnsamt resultat efter OHCA, inklusive prokalcitonin (PCT), c-reaktivt protein (CRP), interleukin (IL) 6 och IL-10.

Dessutom har de inflammatoriska markörerna interleukin 1β (IL-1β), IL-6, IL-10 och tumörnekrosfaktor α (TNF-α) alla associerats med svårighetsgraden av PCAS, bedömd genom sekventiell organsviktsbedömning (SOFA) Göra. Viktigt är att nivåer av IL-6 har visat sig vara oberoende associerade med ogynnsamt resultat efter justering för kända riskmarkörer. Vidare var nivån av IL-6 starkare associerad med PCAS svårighetsgrad jämfört med klassiska inflammatoriska markörer som CRP och PCT.

Interleukin-6 är ett pro-inflammatoriskt cytokin som utsöndras av T-celler och makrofager. IL-6 passerar lätt blod-hjärnbarriären och är en förmedlare av feber. Vidare är IL-6 en mediator av det akuta fassvaret och spelar en roll vid aktivering av koagulationssystemet, ökar vaskulär permeabilitet och försvagar papillära muskelkontraktioner som leder till myokardiell dysfunktion. Som sådan är IL-6 involverad i patologiska processer inklusive vävnadshypoxi, disseminerad intravaskulär koagulation (DIC) och multiorgansvikt, som alla representerar delar av SIRS-svaret. IL-6 har föreslagits spela en roll vid ischemi-reperfusionsskada vid hjärtinfarkt (MI), och högre nivåer av IL-6 har associerats med både omfattningen av myokardskada, dödlighet och biverkningar i denna grupp.

På grund av IL-6s roll i många inflammatoriska sjukdomar har IL-6-receptorantikroppar (IL-6RA) utvecklats. Den första IL-6RA, tocilizumab, godkändes för behandling av reumatoid artrit 2009 och har senare godkänts för jättecellsartrit och chimär antigenreceptor (CAR) T-cellsinducerat cytokinfrisättningssyndrom. Utöver de godkända indikationerna har tocilizumab föreslagits ha andra fördelaktiga immunmodulerande och organskyddande effekter.

Hos patienter med hjärtinfarkt utan ST-förhöjning (NSTEMI) minskade en entimmes infusion av 280 mg tocilizumab det inflammatoriska svaret bedömt med CRP-nivåer, och minskade ytterligare hjärtskador bedömda med TnT-nivåer. Viktigt är att ingen ökad risk för biverkningar observerades hos patienter som fick tocilizumab. Djurdata tyder på att tocilizumab är säkert och effektivt för behandling av svår akut pankreatit och associerad akut lungskada. Vidare hade tocilizumab neuroprotektiva effekter i en modell av Alzheimers sjukdom. Hos människor har tocilizumab föreslagits vara effektivt mot de autoimmuna neurologiska störningarna neuromyelit optica och autoimmun encefalit.

Sammanfattningsvis är återupplivad OHCA associerad med ett allvarligt SIRS-liknande svar, vars storlek har associerats med ökad dödlighet och dåligt neurologiskt resultat. Inhibering av det IL-6-medierade immunsvaret kan hämma det SIRS-liknande svaret och kan ytterligare hämma ischemi-reperfusionsskada vilket leder till förbättrat resultat.

HYPOTES:

En entimmes infusion av IL-6RA tocilizumab initierad så snart som möjligt efter ROSC kommer att minska det SIRS-liknande svaret bedömt av hsCRP-nivåer efter OHCA.

PROVSTORLEK:

Totalt kommer 80 patienter att inkluderas, det vill säga 40 tilldelas IL-6RA respektive placebo. Patienter som dör eller blir hemodynamiskt instabila omedelbart efter randomisering innan studieläkemedlet har beretts kommer att uteslutas från den modifierade intentionen att behandla populationen och ersättas med randomisering av ytterligare patienter. På samma sätt kommer patienter för vilka de anhöriga vägrar att delta i studien när de informeras om studien och ombeds om samtycke (innan patienterna kan tillfrågas) att uteslutas från den modifierade avsikten att behandla populationen och ersättas.