Inibição de IL-6 para modular a inflamação após parada cardíaca (IMICA)

INTRODUÇÃO E CONTEXTUALIZAÇÃO:

A incidência de parada cardíaca fora do hospital (OHCA) na Dinamarca é de aproximadamente 4.000 por ano, e a mortalidade permanece em aproximadamente 90%. Além disso, em cerca de 30% dos pacientes que são reanimados e admitidos na unidade de terapia intensiva (UTI), a mortalidade no primeiro mês permanece entre 50% a 70%. Consequentemente, uma ênfase crescente nos cuidados pós-ressuscitação tem sido abordada pelas diretrizes contemporâneas.

A alta mortalidade após OHCA ressuscitado foi atribuída a uma síndrome pós-parada cardíaca (SCP), que inclui quatro componentes mutuamente interativos: uma síndrome semelhante à resposta inflamatória sistêmica (SIRS), lesão cerebral, disfunção miocárdica e a causa precipitante persistente de a prisão. Apesar da ênfase repetida nos cuidados pós-ressuscitação, nenhuma terapia específica direcionada ao PCAS foi implementada, com exceção do gerenciamento de temperatura direcionada (TTM), recomendado desde 2003. Assim, a pesquisa abordando a mitigação do PCAS parece intuitivamente benéfica.

Durante e após a OHCA, a exposição à isquemia de todo o corpo e à lesão de reperfusão desencadeia a ativação de cascatas inflamatórias que levam a uma síndrome semelhante à sepse. Vários marcadores inflamatórios têm sido associados a desfechos desfavoráveis ​​após OHCA, incluindo procalcitonina (PCT), proteína c-reativa (PCR), interleucina (IL) 6 e IL-10.

Além disso, os marcadores inflamatórios interleucina 1β (IL-1β), IL-6, IL-10 e fator de necrose tumoral α (TNF-α) foram todos associados à gravidade da PCAS, avaliada por avaliação sequencial de falência de órgãos (SOFA) pontuação. É importante ressaltar que os níveis de IL-6 demonstraram estar associados de forma independente a resultados desfavoráveis ​​após o ajuste para marcadores de risco conhecidos. Além disso, o nível de IL-6 foi mais fortemente associado à gravidade do PCAS em comparação com marcadores inflamatórios clássicos, como PCR e PCT.

A interleucina-6 é uma citocina pró-inflamatória secretada por células T e macrófagos. A IL-6 atravessa prontamente a barreira hematoencefálica e é um mediador da febre. Além disso, a IL-6 é um mediador da resposta de fase aguda e desempenha um papel na ativação do sistema de coagulação, aumentando a permeabilidade vascular e enfraquecendo as contrações dos músculos papilares levando à disfunção miocárdica. Como tal, a IL-6 está envolvida em processos patológicos, incluindo hipóxia tecidual, coagulação intravascular disseminada (DIC) e falência de múltiplos órgãos, todos os quais representam partes da resposta SIRS. Foi sugerido que a IL-6 desempenha um papel na lesão de isquemia-reperfusão no infarto do miocárdio (IM), e níveis mais elevados de IL-6 foram associados tanto à magnitude da lesão miocárdica, mortalidade e eventos adversos neste grupo.

Devido ao papel da IL-6 em muitas doenças inflamatórias, foram desenvolvidos anticorpos do receptor de IL-6 (IL-6RA). O primeiro IL-6RA, tocilizumab, foi aprovado para o tratamento da artrite reumatóide em 2009, e mais tarde foi aprovado para artrite de células gigantes e síndrome de liberação de citocinas induzida por receptor de antígeno quimérico (CAR). Além das indicações aprovadas, foi sugerido que o tocilizumabe tem outros efeitos benéficos de modulação imunológica e proteção de órgãos.

Em pacientes com infarto do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST (NSTEMI), uma infusão de 280 mg de tocilizumabe por uma hora diminuiu a resposta inflamatória avaliada pelos níveis de PCR e diminuiu ainda mais a lesão miocárdica avaliada pelos níveis de TnT. É importante ressaltar que nenhum risco aumentado de eventos adversos foi observado em pacientes recebendo tocilizumabe. Dados em animais sugerem que tocilizumabe é seguro e eficaz para o tratamento de pancreatite aguda grave e lesão pulmonar aguda associada. Além disso, o tocilizumabe teve efeitos neuroprotetores em um modelo de doença de Alzheimer. Em humanos, foi sugerido que tocilizumabe é eficaz contra distúrbios neurológicos autoimunes, neuromielite óptica e encefalite autoimune.

Em resumo, a OHCA ressuscitada está associada a uma resposta grave do tipo SIRS, cuja magnitude tem sido associada ao aumento da mortalidade e pior prognóstico neurológico. A inibição da resposta imune mediada por IL-6 pode inibir a resposta do tipo SIRS e pode inibir ainda mais a lesão de isquemia-reperfusão, levando a um melhor resultado.

HIPÓTESE:

Uma infusão de uma hora do IL-6RA tocilizumabe iniciada o mais rápido possível após o ROSC reduzirá a resposta do tipo SIRS avaliada pelos níveis de hsCRP após OHCA.

TAMANHO DA AMOSTRA:

Um total de 80 pacientes serão incluídos, ou seja, 40 serão alocados para IL-6RA e placebo, respectivamente. Os pacientes que morrerem ou se tornarem hemodinamicamente instáveis ​​imediatamente após a randomização antes da preparação do medicamento do estudo serão excluídos da intenção modificada de tratar a população e substituídos por pacientes adicionais randomizados. Da mesma forma, os pacientes para os quais os parentes recusam a participação no estudo quando informados sobre o estudo e solicitados a consentir (antes que os pacientes possam ser solicitados) serão excluídos da intenção modificada de tratar a população e substituídos.