IL-6:n esto sydämenpysähdyksen jälkeisen tulehduksen moduloimiseksi (IMICA)

JOHDANTO JA TAUSTA:

Sairaalan ulkopuolisen sydänpysähdyksen (OHCA) ilmaantuvuus on Tanskassa noin 4 000 vuodessa, ja kuolleisuus on edelleen noin 90 %. Lisäksi noin 30 %:lla elvytetyistä potilaista, jotka joutuvat teho-osastolle (ICU), kuolleisuus ensimmäisen kuukauden aikana on 50-70 %. Tämän mukaisesti elvytyksen jälkeiseen hoitoon on kiinnitetty yhä enemmän huomiota nykyaikaisissa ohjeissa.

Elvytetyn OHCA:n jälkeisen korkean kuolleisuuden on katsottu johtuvan sydämenpysähdyksen jälkeisestä oireyhtymästä (PCAS), joka sisältää neljä keskenään vuorovaikutuksessa olevaa komponenttia: systeemisen tulehdusreaktion (SIRS) kaltaisen oireyhtymän, aivovaurion, sydänlihaksen toimintahäiriön ja jatkuvan sydänpysähdyksen aiheuttavan syyn. pidätys. Huolimatta toistuvasta elvytyshoidon painotuksesta, erityisiä PCAS-hoitoja ei ole otettu käyttöön, lukuun ottamatta kohdennettua lämpötilanhallintaa (TTM), jota on suositeltu vuodesta 2003 lähtien. Näin ollen PCAS:n lieventämistä koskeva tutkimus näyttää intuitiivisesti hyödylliseltä.

OHCA:n aikana ja sen jälkeen altistuminen koko kehon iskemialle ja reperfuusiovauriolle laukaisee tulehduskaskadien aktivoitumisen, mikä johtaa sepsiksen kaltaiseen oireyhtymään. Lukuisia tulehdusmarkkereita on liitetty epäsuotuisaan lopputulokseen OHCA:n jälkeen, mukaan lukien prokalsitoniini (PCT), c-reaktiivinen proteiini (CRP), interleukiini (IL) 6 ja IL-10.

Lisäksi inflammatoriset markkerit interleukiini 1β (IL-1β), IL-6, IL-10 ja tuumorinekroositekijä α (TNF-α) on kaikki yhdistetty PCAS:n vaikeusasteeseen, joka on arvioitu SOFA:lla pisteet. Tärkeää on, että IL-6-tasojen on osoitettu riippumattomasti liittyvän epäsuotuisaan lopputulokseen tunnetuilla riskimarkkereilla tehdyn säädön jälkeen. Lisäksi IL-6:n taso liittyi vahvemmin PCAS-vakavuuteen verrattuna klassisiin tulehdusmarkkereihin, kuten CRP ja PCT.

Interleukiini-6 on tulehdusta edistävä sytokiini, jota T-solut ja makrofagit erittävät. IL-6 ylittää helposti veri-aivoesteen ja on kuumeen välittäjä. Lisäksi IL-6 on akuutin vaiheen vasteen välittäjä ja sillä on rooli hyytymisjärjestelmän aktivoinnissa, verisuonten läpäisevyyden lisäämisessä ja papillaaristen lihasten supistumisen heikentymisessä, mikä johtaa sydänlihaksen toimintahäiriöön. Sellaisenaan IL-6 osallistuu patologisiin prosesseihin, mukaan lukien kudosten hypoksia, disseminoitu intravaskulaarinen koagulaatio (DIC) ja monielinten vajaatoiminta, jotka kaikki edustavat osia SIRS-vasteesta. IL-6:lla on ehdotettu olevan rooli iskemia-reperfuusiovauriossa sydäninfarktissa (MI), ja korkeammat IL-6-tasot on yhdistetty sekä sydänlihasvaurion suuruuteen, kuolleisuuteen että haittatapahtumiin tässä ryhmässä.

IL-6:n roolin vuoksi monissa tulehdussairauksissa on kehitetty IL-6-reseptorivasta-aineita (IL-6RA). Ensimmäinen IL-6RA, tosilitsumabi, hyväksyttiin nivelreuman hoitoon vuonna 2009, ja se on myöhemmin hyväksytty jättisoluisen niveltulehduksen ja kimeerisen antigeenireseptorin (CAR) T-solun aiheuttaman sytokiinin vapautumisoireyhtymän hoitoon. Hyväksyttyjen käyttöaiheiden lisäksi tosilitsumabilla on oletettu olevan muita hyödyllisiä immuunijärjestelmää moduloivia ja elimiä suojaavia vaikutuksia.

Potilailla, joilla oli sydäninfarkti ilman ST-kohotusta (NSTEMI), tunnin mittainen 280 mg:n tosilitsumabi-infuusio vähensi tulehdusvastetta CRP-tasoilla arvioituna ja vähensi edelleen sydänlihasvauriota TnT-tasoilla arvioituna. Tärkeää on, että tosilitsumabia saaneilla potilailla ei havaittu lisääntynyttä haittatapahtumien riskiä. Eläintutkimukset viittaavat siihen, että tosilitsumabi on turvallinen ja tehokas vaikean akuutin haimatulehduksen ja siihen liittyvän akuutin keuhkovaurion hoidossa. Lisäksi tosilitsumabilla oli hermoja suojaavia vaikutuksia Alzheimerin taudin mallissa. Tosilitsumabin on ehdotettu olevan tehokas ihmisillä neuromyelitis optica- ja autoimmuunienkefaliittia vastaan.

Yhteenvetona voidaan todeta, että elvytetty OHCA liittyy vakavaan SIRS:n kaltaiseen vasteeseen, jonka suuruus on yhdistetty lisääntyneeseen kuolleisuuteen ja huonoon neurologiseen lopputulokseen. IL-6-välitteisen immuunivasteen estäminen voi estää SIRS:n kaltaista vastetta ja voi edelleen estää iskemia-reperfuusiovauriota, mikä johtaa parantuneeseen lopputulokseen.

HYPOTEESI:

IL-6RA-tosilitsumabin tunnin mittainen infuusio, joka aloitetaan mahdollisimman pian ROSC:n jälkeen, vähentää SIRS:n kaltaista vastetta, joka on arvioitu hsCRP-tasoilla OHCA:n jälkeen.

OTOSKOKO:

Mukana on yhteensä 80 potilasta, eli 40 potilasta saa IL-6RA:ta ja lumelääkettä. Potilaat, jotka kuolevat tai muuttuvat hemodynaamisesti epästabiileiksi välittömästi satunnaistamisen jälkeen ennen kuin tutkimuslääke on valmistettu, suljetaan pois modifioidusta hoitopopulaatiosta ja korvataan satunnaisttamalla lisää potilaita. Samoin potilaat, joiden omaiset kieltäytyvät osallistumasta tutkimukseen, kun heille on ilmoitettu tutkimuksesta ja pyydetty suostumusta (ennen kuin potilailta voidaan kysyä), suljetaan pois muutetusta aikomuksesta hoitaa väestöä ja korvataan.