Ингибирование ИЛ-6 для модулирования воспаления после остановки сердца (IMICA)

ВВЕДЕНИЕ И ПРЕДЫСТОРИЯ:

Частота внебольничной остановки сердца (ВГОК) в Дании составляет примерно 4000 в год, а смертность остается примерно на уровне 90%. Кроме того, примерно у 30% пациентов, реанимированных и госпитализированных в отделение интенсивной терапии (ОИТ), смертность в течение первого месяца остается от 50% до 70%. Соответственно, современные руководства уделяют все больше внимания постреанимационной помощи.

Высокая смертность после реанимации ВГОК объясняется синдромом посткардиальной остановки (СПАС), который включает четыре взаимодействующих компонента: синдром, подобный системному воспалительному ответу (ССВО), церебральное повреждение, дисфункцию миокарда и персистирующую провоцирующую причину арест. Несмотря на неоднократный акцент на постреанимационной помощи, никаких конкретных методов лечения СПКЯ не применялось, за исключением целевого управления температурой (ТТМ), которое рекомендуется с 2003 года. Соответственно, исследования, направленные на смягчение последствий PCAS, кажутся интуитивно полезными.

Во время и после ВГОК воздействие ишемии всего тела и реперфузионного повреждения запускает активацию воспалительных каскадов, ведущих к сепсис-подобному синдрому. Множество воспалительных маркеров было связано с неблагоприятным исходом после OHCA, включая прокальцитонин (PCT), c-реактивный белок (CRP), интерлейкин (IL) 6 и IL-10.

Кроме того, воспалительные маркеры интерлейкин 1β (ИЛ-1β), ИЛ-6, ИЛ-10 и фактор некроза опухоли α (ФНО-α) были связаны с тяжестью СПКЯ, оцениваемой с помощью последовательной оценки органной недостаточности (SOFA). счет. Важно отметить, что было показано, что уровни IL-6 независимо связаны с неблагоприятным исходом после поправки на известные маркеры риска. Кроме того, уровень ИЛ-6 был более тесно связан с тяжестью СПКЯ по сравнению с классическими маркерами воспаления, такими как СРБ и ПКТ.

Интерлейкин-6 представляет собой провоспалительный цитокин, секретируемый Т-клетками и макрофагами. ИЛ-6 легко проникает через гематоэнцефалический барьер и является медиатором лихорадки. Кроме того, ИЛ-6 является медиатором реакции острой фазы и играет роль в активации системы свертывания крови, повышении проницаемости сосудов и ослаблении сокращений папиллярных мышц, что приводит к дисфункции миокарда. Таким образом, ИЛ-6 участвует в патологических процессах, включая тканевую гипоксию, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром) и полиорганную недостаточность, все из которых представляют собой части ответа на SIRS. Было высказано предположение, что ИЛ-6 играет роль в ишемически-реперфузионном повреждении при инфаркте миокарда (ИМ), а более высокие уровни ИЛ-6 были связаны как с тяжестью повреждения миокарда, смертностью, так и с неблагоприятными событиями в этой группе.

Из-за роли IL-6 во многих воспалительных заболеваниях были разработаны антитела к рецептору IL-6 (IL-6RA). Первый IL-6RA, тоцилизумаб, был одобрен для лечения ревматоидного артрита в 2009 году, а позже был одобрен для лечения гигантоклеточного артрита и синдрома высвобождения цитокинов, индуцированного химерным антигенным рецептором (CAR) T-клетками. В дополнение к утвержденным показаниям тоцилизумаб, как предполагается, обладает другими полезными иммуномодулирующими и органозащитными эффектами.

У пациентов с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) одночасовая инфузия 280 мг тоцилизумаба снижала воспалительную реакцию, оцениваемую по уровням СРБ, и дополнительно уменьшала повреждение миокарда, оцениваемое по уровням ТнТ. Важно отметить, что у пациентов, получавших тоцилизумаб, не наблюдалось повышенного риска нежелательных явлений. Данные на животных позволяют предположить, что тоцилизумаб безопасен и эффективен для лечения тяжелого острого панкреатита и связанного с ним острого повреждения легких. Кроме того, тоцилизумаб оказывал нейропротекторное действие на модели болезни Альцгеймера. Было высказано предположение, что у людей тоцилизумаб эффективен против аутоиммунных неврологических расстройств оптиконейромиелита и аутоиммунного энцефалита.

Таким образом, реанимация ВГОК связана с тяжелым SIRS-подобным ответом, величина которого связана с повышенной смертностью и неблагоприятным неврологическим исходом. Ингибирование опосредованного IL-6 иммунного ответа может ингибировать SIRS-подобный ответ и может дополнительно ингибировать ишемически-реперфузионное повреждение, что приводит к улучшению исхода.

ГИПОТЕЗА:

Одночасовая инфузия IL-6RA тоцилизумаба, начатая как можно скорее после ROSC, уменьшит SIRS-подобный ответ, оцениваемый по уровням hsCRP после OHCA.

РАЗМЕР ОБРАЗЦА:

Всего будет включено 80 пациентов, т. е. 40 из них получат IL-6RA и плацебо соответственно. Пациенты, которые умирают или становятся гемодинамически нестабильными сразу после рандомизации до того, как будет приготовлено исследуемое лекарство, будут исключены из модифицированной популяции с целью лечения и заменены рандомизированными дополнительными пациентами. Аналогично, пациенты, родственники которых отказываются от участия в исследовании, когда их информируют об исследовании и просят дать согласие (до того, как пациентов можно будет спросить), будут исключены из измененного намерения лечить популяцию и заменены.