Inhibición de IL-6 para modular la inflamación después de un paro cardíaco (IMICA)

INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES:

La incidencia de paros cardíacos extrahospitalarios (OHCA) en Dinamarca es de aproximadamente 4000 por año, y la mortalidad sigue siendo aproximadamente del 90%. Además, en aproximadamente el 30% de los pacientes que son reanimados e ingresados ​​en la unidad de cuidados intensivos (UCI), la mortalidad dentro del primer mes se mantiene entre el 50% y el 70%. En consecuencia, las directrices contemporáneas han abordado un énfasis cada vez mayor en la atención posterior a la reanimación.

La alta mortalidad después de OHCA reanimado se ha atribuido a un síndrome post-paro cardíaco (PCAS), que incluye cuatro componentes que interactúan entre sí: un síndrome similar a la respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), lesión cerebral, disfunción miocárdica y la causa precipitante persistente de el arresto. A pesar del énfasis repetido en la atención posterior a la reanimación, no se han implementado terapias específicas dirigidas a PCAS, con la excepción del control de temperatura dirigido (TTM), que se ha recomendado desde 2003. En consecuencia, la investigación que aborda la mitigación del PCAS parece intuitivamente beneficiosa.

Durante y después de la OHCA, la exposición a la lesión por isquemia y reperfusión de todo el cuerpo desencadena la activación de cascadas inflamatorias que conducen a un síndrome similar a la sepsis. Una multitud de marcadores inflamatorios se han asociado con un resultado desfavorable después de OHCA, incluida la procalcitonina (PCT), la proteína c reactiva (CRP), la interleucina (IL) 6 y la IL-10.

Además, los marcadores inflamatorios interleucina 1β (IL-1β), IL-6, IL-10 y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) se han asociado con la gravedad del SOPQ, evaluado mediante evaluación secuencial de insuficiencia orgánica (SOFA) puntaje. Es importante destacar que se ha demostrado que los niveles de IL-6 se asocian de forma independiente con un resultado desfavorable después del ajuste de los marcadores de riesgo conocidos. Además, el nivel de IL-6 se asoció más fuertemente con la gravedad de PCAS en comparación con los marcadores inflamatorios clásicos como PCR y PCT.

La interleucina-6 es una citocina proinflamatoria secretada por las células T y los macrófagos. IL-6 cruza fácilmente la barrera hematoencefálica y es un mediador de la fiebre. Además, la IL-6 es un mediador de la respuesta de fase aguda y juega un papel en la activación del sistema de coagulación, aumentando la permeabilidad vascular y debilitando las contracciones del músculo papilar que conducen a la disfunción miocárdica. Como tal, la IL-6 está involucrada en procesos patológicos que incluyen hipoxia tisular, coagulación intravascular diseminada (CID) y falla multiorgánica, todos los cuales representan partes de la respuesta SIRS. Se ha sugerido que la IL-6 desempeña un papel en la lesión por isquemia-reperfusión en el infarto de miocardio (IM), y los niveles más altos de IL-6 se han asociado con la magnitud de la lesión miocárdica, la mortalidad y los eventos adversos en este grupo.

Debido al papel de la IL-6 en muchas enfermedades inflamatorias, se han desarrollado anticuerpos contra el receptor de la IL-6 (IL-6RA). El primer IL-6RA, tocilizumab, se aprobó para el tratamiento de la artritis reumatoide en 2009, y luego se aprobó para la artritis de células gigantes y el síndrome de liberación de citoquinas inducido por células T del receptor de antígeno quimérico (CAR). Además de las indicaciones aprobadas, se ha sugerido que tocilizumab tiene otros efectos beneficiosos de modulación inmunitaria y protección de órganos.

En pacientes con infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI), una infusión de 280 mg de tocilizumab durante una hora disminuyó la respuesta inflamatoria evaluada por los niveles de CRP y disminuyó aún más la lesión miocárdica evaluada por los niveles de TnT. Es importante destacar que no se observó un mayor riesgo de eventos adversos en pacientes que recibieron tocilizumab. Los datos en animales sugieren que tocilizumab es seguro y eficaz para el tratamiento de la pancreatitis aguda grave y la lesión pulmonar aguda asociada. Además, tocilizumab tuvo efectos neuroprotectores en un modelo de enfermedad de Alzheimer. En humanos, se ha sugerido que tocilizumab es eficaz contra los trastornos neurológicos autoinmunes neuromielitis óptica y encefalitis autoinmune.

En resumen, el OHCA reanimado se asocia con una respuesta grave similar a SIRS, cuya magnitud se ha asociado con una mayor mortalidad y un mal resultado neurológico. La inhibición de la respuesta inmunitaria mediada por IL-6 puede inhibir la respuesta similar a SIRS y puede inhibir aún más la lesión por isquemia-reperfusión que conduce a un mejor resultado.

HIPÓTESIS:

Una infusión de una hora de IL-6RA tocilizumab iniciada tan pronto como sea posible después de ROSC reducirá la respuesta similar a SIRS evaluada por los niveles de hsCRP después de OHCA.

TAMAÑO DE LA MUESTRA:

Se incluirán un total de 80 pacientes, es decir, 40 se asignarán a IL-6RA y placebo, respectivamente. Los pacientes que mueren o se vuelven hemodinámicamente inestables inmediatamente después de la aleatorización antes de que se haya preparado el fármaco del estudio se excluirán de la población por intención de tratar modificada y se reemplazarán por la aleatorización de pacientes adicionales. Asimismo, los pacientes cuyos familiares se nieguen a participar en el estudio cuando se les informe del estudio y se les solicite el consentimiento (antes de que se pueda solicitar a los pacientes) serán excluidos de la población por intención de tratar modificada y reemplazados.