Inibizione dell'IL-6 per la modulazione dell'infiammazione dopo l'arresto cardiaco (IMICA)

INTRODUZIONE E CONTESTO:

L'incidenza di arresto cardiaco extraospedaliero (OHCA) in Danimarca è di circa 4.000 all'anno e la mortalità rimane di circa il 90%. Inoltre, nel 30% circa dei pazienti rianimati e ricoverati in terapia intensiva (ICU), la mortalità entro il primo mese rimane compresa tra il 50% e il 70%. Di conseguenza, una crescente enfasi sull'assistenza post-rianimazione è stata affrontata dalle linee guida contemporanee.

L'elevata mortalità dopo OHCA rianimato è stata attribuita a una sindrome post-arresto cardiaco (PCAS), che include quattro componenti che interagiscono reciprocamente: una sindrome simile alla risposta infiammatoria sistemica (SIRS), danno cerebrale, disfunzione miocardica e la causa precipitante persistente di l'arresto. Nonostante la ripetuta enfasi sull'assistenza post-rianimazione, non sono state implementate terapie specifiche mirate alla PCAS, ad eccezione della gestione mirata della temperatura (TTM), che è stata raccomandata dal 2003. Di conseguenza, la ricerca che affronta la mitigazione del PCAS sembra intuitivamente vantaggiosa.

Durante e dopo l'OHCA, l'esposizione all'ischemia di tutto il corpo e al danno da riperfusione innesca l'attivazione di cascate infiammatorie che portano a una sindrome simile alla sepsi. Una moltitudine di marcatori infiammatori sono stati associati a esiti sfavorevoli dopo OHCA, tra cui procalcitonina (PCT), proteina c-reattiva (CRP), interleuchina (IL) 6 e IL-10.

Inoltre, i marcatori infiammatori interleuchina 1β (IL-1β), IL-6, IL-10 e il fattore di necrosi tumorale α (TNF-α) sono stati tutti associati alla gravità della PCAS, valutata mediante valutazione sequenziale dell'insufficienza d'organo (SOFA) punto. È importante sottolineare che i livelli di IL-6 hanno dimostrato di essere associati in modo indipendente a esiti sfavorevoli dopo aggiustamento per marcatori di rischio noti. Inoltre, il livello di IL-6 era più fortemente associato alla gravità della PCAS rispetto ai marcatori infiammatori classici come CRP e PCT.

L'interleuchina-6 è una citochina pro-infiammatoria secreta dalle cellule T e dai macrofagi. IL-6 attraversa prontamente la barriera emato-encefalica ed è un mediatore della febbre. Inoltre, IL-6 è un mediatore della risposta della fase acuta e svolge un ruolo nell'attivazione del sistema di coagulazione, nell'aumento della permeabilità vascolare e nell'indebolimento delle contrazioni dei muscoli papillari che portano alla disfunzione miocardica. In quanto tale, IL-6 è coinvolta in processi patologici tra cui l'ipossia tissutale, la coagulazione intravascolare disseminata (DIC) e l'insufficienza multiorgano, che rappresentano tutti parti della risposta SIRS. È stato suggerito che l'IL-6 svolga un ruolo nel danno da ischemia-riperfusione nell'infarto del miocardio (IM) e livelli più elevati di IL-6 sono stati associati sia all'entità del danno miocardico, alla mortalità e agli eventi avversi in questo gruppo.

A causa del ruolo dell'IL-6 in molte malattie infiammatorie, sono stati sviluppati anticorpi contro il recettore dell'IL-6 (IL-6RA). Il primo IL-6RA, tocilizumab, è stato approvato per il trattamento dell'artrite reumatoide nel 2009 e successivamente è stato approvato per l'artrite a cellule giganti e la sindrome da rilascio di citochine indotta da cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR). Oltre alle indicazioni approvate, è stato suggerito che tocilizumab abbia altri effetti benefici di immunomodulazione e protezione degli organi.

Nei pazienti con infarto del miocardio senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTEMI), un'infusione di un'ora di 280 mg di tocilizumab ha ridotto la risposta infiammatoria valutata dai livelli di PCR e ha ulteriormente ridotto il danno miocardico valutato dai livelli di TnT. È importante sottolineare che non è stato osservato alcun aumento del rischio di eventi avversi nei pazienti trattati con tocilizumab. I dati sugli animali suggeriscono che tocilizumab è sicuro ed efficace per il trattamento della pancreatite acuta grave e del danno polmonare acuto associato. Inoltre, il tocilizumab ha avuto effetti neuroprotettivi in ​​un modello di malattia di Alzheimer. Negli esseri umani, è stato suggerito che il tocilizumab sia efficace contro i disturbi neurologici autoimmuni neuromielite ottica ed encefalite autoimmune.

In sintesi, l'OHCA rianimato è associato a una grave risposta simil-SIRS, la cui entità è stata associata a un aumento della mortalità e a uno scarso esito neurologico. L'inibizione della risposta immunitaria mediata da IL-6 può inibire la risposta simil-SIRS e può ulteriormente inibire il danno da ischemia-riperfusione portando a un risultato migliore.

IPOTESI:

Un'infusione di un'ora di IL-6RA tocilizumab iniziata il prima possibile dopo il ROSC ridurrà la risposta simil-SIRS valutata dai livelli di hsCRP dopo OHCA.

MISURA DI PROVA:

Verranno inclusi un totale di 80 pazienti, ovvero 40 assegnati rispettivamente a IL-6RA e placebo. I pazienti che muoiono o diventano emodinamicamente instabili immediatamente dopo la randomizzazione prima che il farmaco in studio sia stato preparato saranno esclusi dall'intenzione modificata di trattare la popolazione e sostituiti dalla randomizzazione di ulteriori pazienti. Allo stesso modo, i pazienti per i quali i parenti rifiutano la partecipazione allo studio una volta informati dello studio e chiesto il consenso (prima che i pazienti possano essere invitati) saranno esclusi dall'intenzione modificata di trattare la popolazione e sostituiti.