IL-6-Hemmung zur Modulation der Entzündung nach Herzstillstand (IMICA)

EINFÜHRUNG UND HINTERGRUND:

Die Inzidenz eines außerklinischen Herzstillstands (OHCA) in Dänemark liegt bei etwa 4.000 pro Jahr, und die Sterblichkeit bleibt bei etwa 90 %. Darüber hinaus bleibt bei den etwa 30 % der Patienten, die wiederbelebt und auf die Intensivstation (ICU) aufgenommen werden, die Sterblichkeit innerhalb des ersten Monats zwischen 50 % und 70 %. Dementsprechend wurde eine zunehmende Betonung der Postreanimationspflege in zeitgenössischen Richtlinien angesprochen.

Die hohe Sterblichkeit nach reanimiertem OHCA wurde einem Post-Cardiac-Arrest-Syndrom (PCAS) zugeschrieben, das vier sich gegenseitig beeinflussende Komponenten umfasst: ein SIRS-ähnliches Syndrom (Systemic Inflammation Response), Hirnverletzung, myokardiale Dysfunktion und die anhaltende auslösende Ursache von die Festnahme. Trotz wiederholter Betonung der Nachsorge nach der Reanimation wurden keine spezifischen Therapien gegen PCAS implementiert, mit Ausnahme des gezielten Temperaturmanagements (TTM), das seit 2003 empfohlen wird. Dementsprechend scheint die Forschung, die sich mit der Minderung des PCAS befasst, intuitiv vorteilhaft.

Während und nach OHCA löst die Exposition gegenüber Ganzkörperischämie und Reperfusionsverletzung die Aktivierung von Entzündungskaskaden aus, die zu einem Sepsis-ähnlichen Syndrom führen. Eine Vielzahl von Entzündungsmarkern wurde mit ungünstigen Ergebnissen nach OHCA in Verbindung gebracht, darunter Procalcitonin (PCT), c-reaktives Protein (CRP), Interleukin (IL) 6 und IL-10.

Darüber hinaus wurden die Entzündungsmarker Interleukin 1β (IL-1β), IL-6, IL-10 und Tumornekrosefaktor α (TNF-α) alle mit dem Schweregrad von PCAS in Verbindung gebracht, bewertet durch sequenzielles Organversagen (SOFA). Punktzahl. Wichtig ist, dass sich gezeigt hat, dass die IL-6-Spiegel unabhängig voneinander mit einem ungünstigen Ergebnis nach Anpassung an bekannte Risikomarker assoziiert sind. Darüber hinaus war der IL-6-Spiegel im Vergleich zu klassischen Entzündungsmarkern wie CRP und PCT stärker mit der PCAS-Schwere assoziiert.

Interleukin-6 ist ein entzündungsförderndes Zytokin, das von T-Zellen und Makrophagen ausgeschieden wird. IL-6 passiert leicht die Blut-Hirn-Schranke und ist ein Mediator von Fieber. Weiterhin ist IL-6 ein Mediator der Akute-Phase-Antwort und spielt eine Rolle bei der Aktivierung des Gerinnungssystems, der Erhöhung der Gefäßpermeabilität und der Schwächung der Papillarmuskelkontraktionen, was zu einer myokardialen Dysfunktion führt. Als solches ist IL-6 an pathologischen Prozessen beteiligt, einschließlich Gewebehypoxie, disseminierter intravaskulärer Gerinnung (DIC) und Multiorganversagen, die alle Teile der SIRS-Reaktion darstellen. Es wurde vermutet, dass IL-6 eine Rolle bei der Ischämie-Reperfusionsschädigung bei Myokardinfarkt (MI) spielt, und höhere IL-6-Spiegel wurden sowohl mit dem Ausmaß der Myokardschädigung, der Mortalität als auch mit unerwünschten Ereignissen in dieser Gruppe in Verbindung gebracht.

Aufgrund der Rolle von IL-6 bei vielen entzündlichen Erkrankungen wurden IL-6-Rezeptor-Antikörper (IL-6RA) entwickelt. Das erste IL-6RA, Tocilizumab, wurde 2009 für die Behandlung von rheumatoider Arthritis und später für Riesenzellarthritis und T-Zellen-induziertes Zytokinfreisetzungssyndrom des chimären Antigenrezeptors (CAR) zugelassen. Zusätzlich zu den zugelassenen Indikationen wurde vorgeschlagen, dass Tocilizumab andere positive immunmodulierende und organschützende Wirkungen hat.

Bei Patienten mit Myokardinfarkt ohne ST-Hebung (NSTEMI) verringerte eine einstündige Infusion von 280 mg Tocilizumab die anhand der CRP-Spiegel gemessene Entzündungsreaktion und verringerte die anhand der TnT-Spiegel gemessene Myokardschädigung weiter. Wichtig ist, dass bei Patienten, die Tocilizumab erhielten, kein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen beobachtet wurde. Tierexperimentelle Daten deuten darauf hin, dass Tocilizumab zur Behandlung schwerer akuter Pankreatitis und damit verbundener akuter Lungenschäden sicher und wirksam ist. Darüber hinaus hatte Tocilizumab in einem Modell der Alzheimer-Krankheit neuroprotektive Wirkungen. Beim Menschen wurde vorgeschlagen, dass Tocilizumab gegen die neurologischen Autoimmunerkrankungen Neuromyelitis optica und autoimmune Enzephalitis wirksam ist.

Zusammenfassend ist eine reanimierte OHCA mit einer schweren SIRS-ähnlichen Reaktion verbunden, deren Ausmaß mit einer erhöhten Sterblichkeit und einem schlechten neurologischen Ergebnis in Verbindung gebracht wurde. Die Hemmung der IL-6-vermittelten Immunantwort kann die SIRS-ähnliche Antwort hemmen und kann die Ischämie-Reperfusionsschädigung weiter hemmen, was zu einem verbesserten Ergebnis führt.

HYPOTHESE:

Eine möglichst bald nach ROSC eingeleitete einstündige Infusion des IL-6RA-Tocilizumab reduziert die SIRS-ähnliche Reaktion, die anhand der hsCRP-Spiegel nach OHCA beurteilt wird.

PROBENGRÖSSE:

Insgesamt werden 80 Patienten eingeschlossen, d. h. 40 werden IL-6RA bzw. Placebo zugeteilt. Patienten, die unmittelbar nach der Randomisierung sterben oder hämodynamisch instabil werden, bevor das Studienmedikament zubereitet wurde, werden aus der modifizierten Intention-to-treat-Population ausgeschlossen und durch die Randomisierung zusätzlicher Patienten ersetzt. Ebenso werden Patienten, bei denen die Angehörigen die Studienteilnahme verweigern, wenn sie über die Studie informiert und um Zustimmung gebeten werden (bevor die Patienten befragt werden können), von der modifizierten Intention-to-treat-Population ausgeschlossen und ersetzt.