IL-6-hemming for modulerende betennelse etter hjertestans (IMICA)

INNLEDNING OG BAKGRUNN:

Forekomsten av hjertestans utenom sykehus (OHCA) i Danmark er ca. 4000 per år, og dødeligheten er fortsatt ca. 90 %. I de omtrent 30 % av pasientene som blir gjenopplivet og innlagt på intensivavdelingen (ICU), forblir dødeligheten i løpet av den første måneden mellom 50 % og 70 %. Følgelig har en økende vektlegging av omsorg etter gjenopplivning blitt adressert av moderne retningslinjer.

Den høye dødeligheten etter gjenopplivet OHCA har blitt tilskrevet et post-hjertestanssyndrom (PCAS), som inkluderer fire gjensidig interagerende komponenter: en systemisk inflammatorisk respons (SIRS)-lignende syndrom, cerebral skade, myokard dysfunksjon og den vedvarende utløsende årsaken til arrestasjonen. Til tross for gjentatt vektlegging av behandling etter gjenoppliving, har ingen spesifikke terapier rettet mot PCAS blitt implementert, med unntak av målrettet temperaturstyring (TTM), som har blitt anbefalt siden 2003. Følgelig virker forskning som tar for seg reduksjon av PCAS intuitivt fordelaktig.

Under og etter OHCA utløser eksponering for iskemi i hele kroppen og reperfusjonsskade aktivering av inflammatoriske kaskader som fører til et sepsislignende syndrom. En rekke inflammatoriske markører har vært assosiert med ugunstig utfall etter OHCA, inkludert prokalsitonin (PCT), c-reaktivt protein (CRP), interleukin (IL) 6 og IL-10.

Videre har de inflammatoriske markørene interleukin 1β (IL-1β), IL-6, IL-10 og tumornekrosefaktor α (TNF-α) alle vært assosiert med alvorlighetsgraden av PCAS, vurdert ved sekvensiell organsviktvurdering (SOFA) score. Det er viktig at nivåer av IL-6 har vist seg å være uavhengig assosiert med ugunstig utfall etter justering for kjente risikomarkører. Videre var nivået av IL-6 sterkere assosiert med PCAS-alvorlighet sammenlignet med klassiske inflammatoriske markører som CRP og PCT.

Interleukin-6 er et pro-inflammatorisk cytokin som skilles ut av T-celler og makrofager. IL-6 krysser lett blod-hjerne-barrieren og er en formidler av feber. Videre er IL-6 en mediator av den akutte faseresponsen og spiller en rolle i aktivering av koagulasjonssystemet, øker vaskulær permeabilitet og svekker papillære muskelsammentrekninger som fører til myokarddysfunksjon. Som sådan er IL-6 involvert i patologiske prosesser inkludert vevshypoksi, disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC) og multiorgansvikt, som alle representerer deler av SIRS-responsen. IL-6 har blitt foreslått å spille en rolle i iskemi-reperfusjonsskade ved hjerteinfarkt (MI), og høyere nivåer av IL-6 har vært assosiert både med omfanget av myokardskade, dødelighet og uønskede hendelser i denne gruppen.

På grunn av rollen til IL-6 i mange inflammatoriske sykdommer, har IL-6-reseptorantistoffer (IL-6RA) blitt utviklet. Den første IL-6RA, tocilizumab, ble godkjent for behandling av revmatoid artritt i 2009, og har senere blitt godkjent for gigantisk celleartritt og kimær antigenreseptor (CAR) T-celle-indusert cytokinfrigjøringssyndrom. I tillegg til de godkjente indikasjonene, har tocilizumab blitt foreslått å ha andre gunstige immunmodulerende og organbeskyttende effekter.

Hos pasienter med hjerteinfarkt uten ST-elevasjon (NSTEMI), reduserte en én-times infusjon av 280 mg tocilizumab den inflammatoriske responsen vurdert ved CRP-nivåer, og reduserte myokardskaden vurdert ved TnT-nivåer ytterligere. Det er viktig at det ikke ble observert økt risiko for bivirkninger hos pasienter som fikk tocilizumab. Dyredata tyder på at tocilizumab er trygt og effektivt for behandling av alvorlig akutt pankreatitt og assosiert akutt lungeskade. Videre hadde tocilizumab nevrobeskyttende effekter i en modell av Alzheimers sykdom. Hos mennesker har tocilizumab blitt foreslått å være effektivt mot de autoimmune nevrologiske lidelsene neuromyelitt optica og autoimmun encefalitt.

Oppsummert er gjenopplivet OHCA assosiert med en alvorlig SIRS-lignende respons, hvis omfang har vært assosiert med økt dødelighet og dårlig nevrologisk utfall. Hemming av den IL-6-medierte immunresponsen kan hemme den SIRS-lignende responsen og kan hemme ytterligere iskemi-reperfusjonsskade som fører til forbedret resultat.

HYPOTESE:

En times infusjon av IL-6RA tocilizumab initiert så snart som mulig etter ROSC vil redusere den SIRS-lignende responsen vurdert av hsCRP-nivåer etter OHCA.

PRØVESTØRRELSE:

Totalt 80 pasienter vil bli inkludert, det vil si at 40 blir allokert til henholdsvis IL-6RA og placebo. Pasienter som dør eller blir hemodynamisk ustabile umiddelbart etter randomisering før studiemedikamentet er klargjort, vil bli ekskludert fra den modifiserte intensjonen om å behandle populasjonen og erstattet av randomisering av ytterligere pasienter. På samme måte vil pasienter som de pårørende nekter studiedeltakelse for når de blir informert om studien og bedt om samtykke (før pasientene kan bli spurt) ekskludert fra den modifiserte intensjonen om å behandle populasjonen og erstattet.