Inhibition de l'IL-6 pour moduler l'inflammation après un arrêt cardiaque (IMICA)

INTRODUCTION ET CONTEXTE :

L'incidence des arrêts cardiaques hors hôpital (OHCA) au Danemark est d'environ 4 000 par an, et la mortalité reste d'environ 90 %. De plus, chez les quelque 30 % de patients qui sont réanimés et admis en unité de soins intensifs (USI), la mortalité au cours du premier mois reste comprise entre 50 % et 70 %. En conséquence, l'importance croissante accordée aux soins post-réanimation a été abordée par les lignes directrices contemporaines.

La mortalité élevée après OHCA réanimé a été attribuée à un syndrome post-arrêt cardiaque (PCAS), qui comprend quatre composants interagissant mutuellement : un syndrome de type réponse inflammatoire systémique (SIRS), une lésion cérébrale, un dysfonctionnement myocardique et la cause précipitante persistante de l'arrestation. Malgré l'accent répété sur les soins post-réanimation, aucune thérapie spécifique ciblant le PCAS n'a été mise en place, à l'exception de la gestion ciblée de la température (TTM), recommandée depuis 2003. En conséquence, la recherche portant sur l'atténuation du PCAS semble intuitivement bénéfique.

Pendant et après l'OHCA, l'exposition à l'ischémie du corps entier et aux lésions de reperfusion déclenche l'activation de cascades inflammatoires conduisant à un syndrome de type sepsis. Une multitude de marqueurs inflammatoires ont été associés à des résultats défavorables après OHCA, notamment la procalcitonine (PCT), la protéine c-réactive (CRP), l'interleukine (IL) 6 et l'IL-10.

De plus, les marqueurs inflammatoires interleukine 1β (IL-1β), IL-6, IL-10 et le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α) ont tous été associés à la sévérité du PCAS, évaluée par évaluation séquentielle des défaillances d'organes (SOFA) score. Il est important de noter que les niveaux d'IL-6 se sont avérés indépendamment associés à des résultats défavorables après ajustement pour les marqueurs de risque connus. De plus, le niveau d'IL-6 était plus fortement associé à la sévérité du PCAS par rapport aux marqueurs inflammatoires classiques tels que la CRP et la PCT.

L'interleukine-6 ​​est une cytokine pro-inflammatoire sécrétée par les lymphocytes T et les macrophages. L'IL-6 traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et est un médiateur de la fièvre. De plus, l'IL-6 est un médiateur de la réponse de phase aiguë et joue un rôle dans l'activation du système de coagulation, l'augmentation de la perméabilité vasculaire et l'affaiblissement des contractions des muscles papillaires conduisant à un dysfonctionnement du myocarde. En tant que telle, l'IL-6 est impliquée dans des processus pathologiques, notamment l'hypoxie tissulaire, la coagulation intravasculaire disséminée (DIC) et la défaillance multiviscérale, qui représentent toutes des parties de la réponse SIRS. Il a été suggéré que l'IL-6 joue un rôle dans les lésions d'ischémie-reperfusion dans l'infarctus du myocarde (IM), et des niveaux plus élevés d'IL-6 ont été associés à la fois à l'ampleur des lésions myocardiques, à la mortalité et aux événements indésirables dans ce groupe.

En raison du rôle de l'IL-6 dans de nombreuses maladies inflammatoires, des anticorps anti-récepteur de l'IL-6 (IL-6RA) ont été développés. Le premier IL-6RA, le tocilizumab, a été approuvé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde en 2009, et a ensuite été approuvé pour l'arthrite à cellules géantes et le syndrome de libération de cytokines induit par les cellules T du récepteur de l'antigène chimérique (CAR). En plus des indications approuvées, il a été suggéré que le tocilizumab a d'autres effets bénéfiques de modulation immunitaire et de protection des organes.

Chez les patients présentant un infarctus du myocarde sans élévation du segment ST (NSTEMI), une perfusion d'une heure de 280 mg de tocilizumab a diminué la réponse inflammatoire évaluée par les niveaux de CRP et a encore diminué les lésions myocardiques évaluées par les niveaux de TnT. Il est important de noter qu'aucune augmentation du risque d'effets indésirables n'a été observée chez les patients recevant du tocilizumab. Les données animales suggèrent que le tocilizumab est sûr et efficace pour le traitement de la pancréatite aiguë sévère et des lésions pulmonaires aiguës associées. De plus, le tocilizumab a eu des effets neuroprotecteurs dans un modèle de la maladie d'Alzheimer. Chez l'homme, il a été suggéré que le tocilizumab est efficace contre les troubles neurologiques auto-immuns, la neuromyélite optique et l'encéphalite auto-immune.

En résumé, l'OHCA réanimé est associé à une réponse sévère de type SIRS, dont l'ampleur a été associée à une mortalité accrue et à de mauvais résultats neurologiques. L'inhibition de la réponse immunitaire médiée par l'IL-6 peut inhiber la réponse de type SIRS et peut en outre inhiber les lésions d'ischémie-reperfusion conduisant à de meilleurs résultats.

HYPOTHÈSE:

Une perfusion d'une heure de tocilizumab IL-6RA initiée dès que possible après ROSC réduira la réponse de type SIRS évaluée par les niveaux de hsCRP après OHCA.

TAILLE DE L'ÉCHANTILLON:

Au total, 80 patients seront inclus, soit 40 affectés respectivement à l'IL-6RA et au placebo. Les patients qui décèdent ou deviennent hémodynamiquement instables immédiatement après la randomisation avant la préparation du médicament à l'étude seront exclus de la population en intention de traiter modifiée et remplacés par des patients supplémentaires randomisés. De même, les patients pour lesquels les proches refusent de participer à l'étude lorsqu'ils sont informés de l'étude et qu'on leur demande leur consentement (avant que les patients puissent être interrogés) seront exclus de la population en intention de traiter modifiée et remplacés.