IL-6 inhibice pro modulaci zánětu po srdeční zástavě (IMICA)

ÚVOD A POZADÍ:

Výskyt mimonemocniční srdeční zástavy (OHCA) v Dánsku je přibližně 4 000 ročně a mortalita zůstává přibližně 90 %. Navíc u přibližně 30 % pacientů, kteří jsou resuscitováni a přijati na jednotku intenzivní péče (JIP), zůstává mortalita během prvního měsíce mezi 50 % až 70 %. Současné doporučené postupy proto řeší rostoucí důraz na poresuscitační péči.

Vysoká mortalita po resuscitované OHCA byla přičítána syndromu post-kardiální zástavy (PCAS), který zahrnuje čtyři vzájemně se ovlivňující složky: syndrom podobný systémové zánětlivé odpovědi (SIRS), poškození mozku, dysfunkci myokardu a přetrvávající vyvolávající příčinu zatčení. Přes opakovaný důraz na poresuscitační péči nebyla zavedena žádná specifická terapie cílená na PCAS, s výjimkou cíleného teplotního managementu (TTM), který je doporučován od roku 2003. V souladu s tím se výzkum zaměřený na zmírnění PCAS zdá intuitivně přínosný.

Během a po OHCA spouští expozice celotělové ischemii a reperfuznímu poškození aktivaci zánětlivých kaskád vedoucích k syndromu podobnému sepsi. Mnoho zánětlivých markerů bylo spojeno s nepříznivým výsledkem po OHCA, včetně prokalcitoninu (PCT), c-reaktivního proteinu (CRP), interleukinu (IL) 6 a IL-10.

Kromě toho zánětlivé markery interleukin 1β (IL-1β), IL-6, IL-10 a tumor nekrotizující faktor α (TNF-α) byly všechny spojeny se závažností PCAS, hodnocenou pomocí hodnocení sekvenčního selhání orgánů (SOFA). skóre. Důležité je, že se ukázalo, že hladiny IL-6 jsou nezávisle spojeny s nepříznivým výsledkem po úpravě na známé rizikové markery. Dále, hladina IL-6 byla silněji spojena se závažností PCAS ve srovnání s klasickými zánětlivými markery, jako je CRP a PCT.

Interleukin-6 je prozánětlivý cytokin vylučovaný T buňkami a makrofágy. IL-6 snadno prochází hematoencefalickou bariérou a je mediátorem horečky. Dále je IL-6 mediátorem reakce akutní fáze a hraje roli v aktivaci koagulačního systému, zvýšení vaskulární permeability a oslabení kontrakcí papilárních svalů vedoucích k dysfunkci myokardu. Jako takový se IL-6 účastní patologických procesů včetně tkáňové hypoxie, diseminované intravaskulární koagulace (DIC) a multiorgánového selhání, které všechny představují části odpovědi SIRS. Předpokládá se, že IL-6 hraje roli při ischemicko-reperfuzním poškození při infarktu myokardu (MI) a vyšší hladiny IL-6 byly spojovány jak s velikostí poškození myokardu, tak s mortalitou a nežádoucími účinky v této skupině.

Vzhledem k úloze IL-6 v mnoha zánětlivých onemocněních byly vyvinuty protilátky receptoru IL-6 (IL-6RA). První IL-6RA, tocilizumab, byl schválen pro léčbu revmatoidní artritidy v roce 2009 a později byl schválen pro obrovskobuněčnou artritidu a syndrom uvolnění cytokinů vyvolaný chimérickým antigenním receptorem (CAR) T buňkami. Kromě schválených indikací má tocilizumab další příznivé imunomodulační účinky a účinky na ochranu orgánů.

U pacientů s infarktem myokardu bez elevace ST (NSTEMI) snížila jednohodinová infuze 280 mg tocilizumabu zánětlivou odpověď hodnocenou hladinami CRP a dále snížila poškození myokardu hodnocené hladinami TnT. Důležité je, že u pacientů užívajících tocilizumab nebylo pozorováno žádné zvýšené riziko nežádoucích účinků. Údaje na zvířatech naznačují, že tocilizumab je bezpečný a účinný pro léčbu těžké akutní pankreatitidy a souvisejícího akutního poškození plic. Dále měl tocilizumab neuroprotektivní účinky v modelu Alzheimerovy choroby. U lidí se předpokládá, že tocilizumab je účinný proti autoimunitním neurologickým poruchám neuromyelitis optica a autoimunitní encefalitidě.

Stručně řečeno, resuscitovaná OHCA je spojena s těžkou odpovědí podobnou SIRS, jejíž rozsah byl spojen se zvýšenou mortalitou a špatným neurologickým výsledkem. Inhibice imunitní reakce zprostředkované IL-6 může inhibovat reakci podobnou SIRS a může dále inhibovat ischemicko-reperfuzní poškození vedoucí ke zlepšení výsledku.

HYPOTÉZA:

Jednohodinová infuze tocilizumabu IL-6RA zahájená co nejdříve po ROSC sníží odpověď podobnou SIRS hodnocenou podle hladin hsCRP po OHCA.

VELIKOST VZORKU:

Celkem bude zahrnuto 80 pacientů, tj. 40 bude přiděleno IL-6RA a placebu, v daném pořadí. Pacienti, kteří zemřou nebo se stanou hemodynamicky nestabilními bezprostředně po randomizaci před tím, než bylo připraveno studované léčivo, budou vyloučeni z modifikovaného záměru léčit populaci a nahrazeni randomizací dalších pacientů. Podobně pacienti, u kterých příbuzní odmítnou účast ve studii, když byli informováni o studii a požádáni o souhlas (předtím, než bude možné pacienty požádat), budou vyloučeni z modifikovaného záměru léčit populaci a nahrazeni.