Tilsotolimod 联合 Nivolumab 和 Ipilimumab 治疗实体瘤的研究 (ILLUMINATE-206)

主要纳入标准：

1. 受试者必须愿意并能够签署知情同意书并遵守研究方案。
2. 必须年满 18 岁（男性和女性）。
3. ≥ 1 个病灶可及 注射和活检。
4. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态 0-1 最低预期寿命 ≥ 4 个月。

5. 充分的基线器官功能定义如下：

   1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L (1500/mm3)
   2. 血小板计数 ≥ 100 x 109/L (100,000/mm3)
   3. 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL (5.59 mmol/L)
   4. 血清肌酐≤ 1.5 x 正常上限 (ULN) 或计算的肌酐清除率 ≥ 40 mL/分钟（使用 Cockroft-Gault 公式测量或计算）
   5. 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤ 3 x ULN，丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 3 x ULN；如果肝脏受累，AST/ALT < 5 ULN
   6. ≤ 1.5 x ULN，但患有吉尔伯特综合征的受试者除外，他们的总胆红素必须≤ 3 mg/dL
6. 有生育潜力的女性 (WOCBP) 和有 WOCBP 伴侣的男性必须同意使用临床研究方案中定义的有效避孕方法。
7. 对于任何接受过事先批准/调查的受试者。 抗癌治疗，在入组前必须咨询该研究的医学监测员。

纳入标准（MSS CRC IO Naïve）

1. 基于先前活检组织的分析或基于新活检组织的组织学证实的晚期、转移性或进行性 MSS CRC。 应了解受试者的微卫星/MMR 状态。
2. 接受过两种针对晚期或转移性 CRC 的既往治疗方案，包括基于氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的方案。 在由奥沙利铂和氟嘧啶组成的辅助化疗后 6 个月内复发的受试者将其辅助治疗计为一种先前的治疗方案。
3. 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1 在先前化疗期间或之后记录放射学进展。 记录有临床进展的受试者可能符合条件，并且必须与医疗监督员讨论以确定是否符合条件。

主要排除标准：

1. 受试者必须在注册前完成或完全停止任何先前的癌症相关治疗，并具有临床研究方案中定义的必要窗口和清除期。
2. 间质性肺病、肺炎、已知或疑似自身免疫性疾病（除非方案中定义的特定疾病）或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。
3. 先前使用 TLR9 激动剂治疗，不包括外用药物。
4. 已知对任何研究药物成分过敏。
5. 用植物制剂治疗（例如 草药补充剂或传统中药）用于一般健康支持或在治疗前 2 周内治疗研究中的疾病。

6. 已知或疑似自身免疫性疾病。 患有 I 型糖尿病、仅需要激素替代的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤病（如白斑、牛皮癣或脱发）或在没有外部触发的情况下预计不会复发的病症的受试者被允许入组。

   在研究治疗开始前的 2 周内需要全身性类固醇 > 10 mg/天泼尼松（或等效物）的受试者。

7. 患有另一种原发性恶性肿瘤且至少 3 年未得到缓解的受试者，非黑色素瘤皮肤癌、经治愈性治疗的局限性前列腺癌且前列腺特异性抗原检测不到、宫颈活检原位癌或甲状腺癌（间变性除外） ).
8. 需要抗生素的活动性全身感染。
9. 活动性甲型、乙型或丙型肝炎感染。
10. 已知诊断为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或已知的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)。 注意：必须在当地规定的地点进行 HIV 检测。
11. 正在哺乳或怀孕的妇女。
12. 与人抗体给药相关的既往过敏反应或其他严重输液反应无法通过标准支持性测量进行管理。
13. 存在已知的中枢神经系统 (CNS)、脑膜或硬膜外转移性疾病。但是，如果在研究治疗的首次给药前脑转移稳定≥ 4 周，则允许患有已知脑转移的受试者。 稳定的定义为神经系统症状在基线时不存在或消退，没有进展的放射学证据，并且泼尼松的类固醇需求量≤ 10 mg/天或等效剂量。
14. 根据研究者的临床判断，受试者的心脏功能不稳定和受损或有临床意义的心脏病。
15. 在第一次研究剂量前 30 天接受过减毒活疫苗。 任何减毒活疫苗 [例如，水痘、带状疱疹、黄热病、轮状病毒、口服脊髓灰质炎和麻疹、腮腺炎、风疹 (MMR)] 在治疗期间和最后一次给药后 100 天内都将被禁止。

排除标准（MSS CRC IO 天真）：

1. 先前使用抗程序性细胞死亡-1 (PD-1)、抗程序性细胞死亡配体-1 (PD-L1) 或抗 PD-L2 药物或针对另一种刺激性或共抑制性药物的药物治疗批准或实验环境中的 T 细胞受体。
2. 具有 BRAF V600E 突变的受试者。
3. 有免疫介导性结肠炎病史的受试者。
4. 接受过三线或更多线治疗的晚期或转移性 CRC 的受试者