Studie tilsotolimodu v kombinaci s nivolumabem a ipilimumabem pro léčbu solidních nádorů (ILLUMINATE-206)

Hlavní kritéria pro zařazení:

1. Subjekt musí být ochoten a schopen podepsat informovaný souhlas a dodržovat protokol studie.
2. Musí být ≥ 18 let (muži a ženy).
3. ≥ 1 léze dostupná pro i.t. injekce a biopsie (biopsie).
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 minimální očekávaná délka života ≥ 4 měsíce.

5. Přiměřená základní funkce orgánů, jak je definována:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (1500/mm3)
   2. Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l (100 000/mm3)
   3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (5,59 mmol/l)
   4. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (měřeno nebo vypočteno pomocí Cockroft-Gaultova vzorce)
   5. Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 x ULN, alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 x ULN; AST/ALT < 5 ULN při postižení jater
   6. ≤ 1,5 x ULN, kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin ≤ 3 mg/dl
6. Ženy v plodném věku (WOCBP) a muži s partnerkami WOCBP musí souhlasit s používáním účinných metod antikoncepce, jak je definováno v protokolu klinické studie.
7. Pro všechny subjekty, které obdržely předem schválenou/zkušební i.t. protinádorové léčby, je nutné před zařazením konzultovat lékařský monitor studie.

Kritéria začlenění (MSS CRC IO Naivní)

1. Histologicky potvrzený pokročilý, metastatický nebo progresivní MSS CRC na základě analýzy tkáně z předchozí biopsie nebo na základě tkáně z nové biopsie. Měl by být znám stav mikrosatelitu/MMR subjektu.
2. Podstoupil dvě předchozí linie léčby pokročilého nebo metastatického CRC včetně režimů na bázi fluoropyrimidinu, oxaliplatiny a irinotekanu. Subjektům, u kterých dojde k relapsu během 6 měsíců adjuvantní chemoterapie složené z oxaliplatiny a fluoropyrimidinu, bude adjuvantní terapie počítána jako jeden předchozí režim.
3. Dokumentace radiologické progrese pomocí kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1 během nebo po předchozí chemoterapii. Subjekty s dokumentovanou klinickou progresí mohou být způsobilé a musí být prodiskutovány s lékařským monitorem, aby se určila způsobilost.

Hlavní kritéria vyloučení:

1. Subjekt musí před zařazením dokončit nebo úplně přerušit jakoukoli předchozí léčbu související s rakovinou s nezbytnými okny a vymývacími obdobími, jak je definováno v protokolu klinické studie.
2. Intersticiální plicní onemocnění, pneumonitida, známá nebo suspektní autoimunitní onemocnění (pokud se nejedná o specifická onemocnění definovaná v protokolu) nebo infekce virem lidské imunodeficience (HIV) v anamnéze.
3. Předchozí léčba agonistou TLR9, s výjimkou topických látek.
4. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku studovaného léku.
5. Léčba rostlinnými přípravky (např. bylinné doplňky nebo tradiční čínské léky) určené k obecné podpoře zdraví nebo k léčbě studovaného onemocnění během 2 týdnů před léčbou.

6. Známá nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Subjekty s diabetes mellitus typu I, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie) nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, mohou být zapsány.

   Subjekt s požadavkem na systémové steroidy > 10 mg/den prednisonu (nebo ekvivalentu) po dobu 2 týdnů před zahájením studijní léčby.

7. Subjekt s jiným primárním zhoubným nádorem, který nebyl v remisi po dobu alespoň 3 let, s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené lokalizované rakoviny prostaty s nedetekovatelným prostatickým specifickým antigenem, cervikálního karcinomu in situ na biopsii nebo rakoviny štítné žlázy (kromě anaplastického ).
8. Aktivní systémové infekce vyžadující antibiotika.
9. Aktivní infekce hepatitidou A, B nebo C.
10. Známá diagnóza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo známého syndromu získané imunodeficience (AIDS). POZNÁMKA: Testování na HIV se musí provádět na místech, kde je to nařízeno místně.
11. Ženy, které kojí nebo jsou těhotné.
12. Předchozí anafylaktická nebo jiná závažná infuzní reakce spojená s podáním lidských protilátek, kterou nelze zvládnout standardními podpůrnými měřeními.
13. Přítomnost známého centrálního nervového systému (CNS), meningeálního nebo epidurálního metastatického onemocnění. Nicméně subjekty se známými mozkovými metastázami jsou povoleny, pokud jsou mozkové metastázy stabilní po dobu ≥ 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Stabilní je definováno jako neurologické symptomy, které nejsou přítomny nebo vymizely na začátku, žádné radiologické známky progrese a potřeba steroidů prednisonu ≤ 10 mg/den nebo ekvivalentu.
14. Subjekt s nestabilní a narušenou srdeční funkcí nebo klinicky významným srdečním onemocněním podle klinického úsudku zkoušejícího.
15. Dostal živou atenuovanou vakcínu 30 dní před první studijní dávkou. Jakákoli živá atenuovaná vakcína [např. plané neštovice, zoster, žlutá zimnice, rotavirus, orální obrna a spalničky, příušnice, zarděnky (MMR)] během léčby a do 100 dnů po poslední dávce bude zakázána.

Kritéria vyloučení (MSS CRC IO Naivní):

1. Předchozí léčba přípravkem proti programované buněčné smrti-1 (PD-1), ligandem proti programované buněčné smrti-1 (PD-L1) nebo anti-PD-L2 nebo přípravkem zaměřeným na jiný stimulační nebo koinhibiční prostředek T-buněčný receptor ve schváleném nebo experimentálním nastavení.
2. Subjekty s mutacemi BRAF V600E.
3. Subjekty s anamnézou imunitně zprostředkované kolitidy.
4. Subjekty, které dostaly tři nebo více linií terapie pokročilého nebo metastatického CRC