Estudio de tilsotolimod en combinación con nivolumab e ipilimumab para el tratamiento de tumores sólidos (ILLUMINATE-206)

Principales Criterios de Inclusión:

1. El sujeto debe estar dispuesto y ser capaz de firmar el consentimiento informado y cumplir con el protocolo del estudio.
2. Debe tener ≥ 18 años de edad (hombres y mujeres).
3. ≥ 1 lesión accesible para i.t. inyección y biopsia(s).
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 esperanza de vida mínima ≥ 4 meses.

5. Función básica adecuada de los órganos definida por:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L (1500/mm3)
   2. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (100.000/mm3)
   3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (5,59 mmol/l)
   4. Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina calculado de ≥ 40 ml/minuto (medido o calculado con la fórmula de Cockroft-Gault)
   5. aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 x ULN, alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 x ULN; AST/ALT < 5 LSN si compromiso hepático
   6. ≤ 1,5 x ULN, excepto en sujetos con síndrome de Gilbert que deben tener una bilirrubina total ≤ 3 mg/dL
6. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y los hombres con parejas WOCBP deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos efectivos según se define en el protocolo del estudio clínico.
7. Para cualquier sujeto que haya recibido aprobación previa/t.i. en investigación. tratamientos contra el cáncer, se debe consultar el Monitor Médico del estudio antes de la inscripción.

Criterios de inclusión ( MSS CRC IO Naïve)

1. MSS CRC avanzado, metastásico o progresivo confirmado histológicamente basado en un análisis de tejido de una biopsia anterior o basado en tejido de una nueva biopsia. Se debe conocer el estado del microsatélite/MMR del sujeto.
2. Recibió dos líneas de terapia previas para CCR avanzado o metastásico, incluidos regímenes basados ​​en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán. Los sujetos que recaen dentro de los 6 meses de quimioterapia adyuvante compuesta por oxaliplatino y una fluoropirimidina tendrán su terapia adyuvante contada como un régimen previo.
3. Documentación de la progresión radiológica según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 durante o después de la quimioterapia previa. Los sujetos con progresión clínica documentada pueden ser elegibles y deben discutirse con el monitor médico para determinar la elegibilidad.

Principales Criterios de Exclusión:

1. El sujeto debe haber completado o descontinuado por completo cualquier tratamiento anterior relacionado con el cáncer antes de la inscripción con las ventanas necesarias y los períodos de lavado como se define en el protocolo del estudio clínico.
2. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis, enfermedades autoinmunes conocidas o sospechadas (a menos que se trate de enfermedades específicas definidas en el protocolo) o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
3. Terapia previa con agonista de TLR9, excluyendo agentes tópicos.
4. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente del fármaco del estudio.
5. Tratamiento con preparados botánicos (p. suplementos a base de hierbas o medicinas tradicionales chinas) destinados al apoyo de la salud general o para tratar la enfermedad en estudio dentro de las 2 semanas previas al tratamiento.

6. Enfermedades autoinmunes conocidas o sospechadas. Se permite la inscripción de sujetos con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.

   Sujeto con requerimiento de esteroides sistémicos > 10 mg/día de prednisona (o equivalente) durante las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

7. Sujetos con otra neoplasia maligna primaria que no haya estado en remisión durante al menos 3 años, excepto cáncer de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado tratado curativamente con antígeno prostático específico no detectable, carcinoma de cuello uterino in situ en biopsia o cáncer de tiroides (excepto cáncer anaplásico ).
8. Infecciones sistémicas activas que requieren antibióticos.
9. Infecciones activas de hepatitis A, B o C.
10. Diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido. NOTA: Las pruebas de detección del VIH se deben realizar en sitios donde se exija localmente.
11. Mujeres que están amamantando o embarazadas.
12. Reacción anafiláctica previa u otra reacción a la infusión grave asociada con la administración de anticuerpos humanos que no puede controlarse mediante medidas de apoyo estándar.
13. Presencia de enfermedad metastásica epidural, meníngea o del sistema nervioso central (SNC). Sin embargo, se permiten sujetos con metástasis cerebrales conocidas si las metástasis cerebrales se mantienen estables durante ≥ 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Estable se define como síntomas neurológicos no presentes o resueltos al inicio del estudio, sin evidencia radiológica de progresión y requerimiento de esteroides de prednisona ≤ 10 mg/día o equivalente.
14. Sujeto con función cardíaca inestable y deteriorada o enfermedad cardíaca clínicamente significativa según el juicio clínico del investigador.
15. Ha recibido la vacuna viva atenuada 30 días antes de la primera dosis del estudio. Se prohibirá cualquier vacuna viva atenuada [p. ej., varicela, zoster, fiebre amarilla, rotavirus, poliomielitis oral y sarampión, paperas, rubéola (MMR)] durante el tratamiento y hasta 100 días después de la última dosis.

Criterios de exclusión (MSS CRC IO Naïve):

1. Terapia previa con un agente anti-muerte celular programada-1 (PD-1), ligando-1 anti-muerte celular programada (PD-L1), o agente anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro estimulador o co-inhibidor Receptor de células T en un entorno aprobado o experimental.
2. Sujetos con mutaciones BRAF V600E.
3. Sujetos con antecedentes de colitis inmunomediada.
4. Sujetos que recibieron tres o más líneas de terapia para CCR avanzado o metastásico