评估 1 型和 2 型强直性营养不良 (ASCEND-DM) 的临床终点和生物标志物

目的：强直性肌营养不良 1 型 (DM1) 和 2 型 (DM2) 是成人中最常见的遗传性骨骼肌病。 RNA 毒性是核心疾病机制，良好的分子靶点已经确定，靶向治疗的开发也取得了快速进展。 然而，不完整的表征和对表型异质性的生物学理解有限，以及缺乏可靠的临床终点和生物标志物仍然是这些疾病治疗成功之路上的主要障碍。 本研究旨在克服这些障碍，这些障碍建立在强直性营养不良临床研究网络 (DMCRN)（14-N-0132 研究）先前工作的基础上，具有以下附加特征：1）更大的 DM1 队列，包括 11-70 岁的个体； 2) 包括 DM2 个体，3) 更长的学习时间； 4) 允许验证用于纵向测量的 NIH 定制设备； 5) 包括非肌肉终点和生物标志物，特别是呼吸和中枢神经系统 (CNS) 功能，这对生存和生活质量很重要。 当前研究的目标是前瞻性评估 DM1 和 DM2 患者 2 年内的疾病进展。 将评估选定的测试、成像和患者报告的结果，以确定量化疾病负担、检测疾病进展和预测变化的能力。 此外，我们将检查肌肉和脑脊液 (CSF) RNA 可变剪接事件作为 DM1 和 DM2 严重程度的生物标志物，并通过全基因组关联 (GWA) 研究探索 DM1 和 DM2 严重程度的遗传修饰因子。

研究人群：本研究计划在 NIH 临床中心招募多达 180 名参与者：120 名患有 DM1 的人和 60 名患有 DM2 的人（对青少年和成人（11 至 70 岁，含）开放）。

研究设计：这将是一项前瞻性观察研究。 作为本研究的一部分，将不进行任何治疗。 参与者将接受由其主治医师确定的护理标准。 参与者将向 NIH 临床中心报告每次访问 3 次：基线（访问 1）、基线 1 年（访问 2）和基线 2 年（访问 3）。 为减少疲劳和对结果的影响，每次研究访问都应在 30 天的窗口内分成多次前往 NIH），并且可能需要患者入住临床中心。 每次前往 NIH 进行研究访问可能会持续长达 7 天。 每次就诊的研究程序在第 4 节和附录 A 中进行了概述。数据和样本将与参与在强直性营养不良 1 型 (ENDDM1) 研究中建立生物标志物和临床终点的 DMCRN 研究人员共享，如附录 B 所示。

结果测量：将不指定具体的主要和次要结果；然而，以下测量相对于基线的变化可用于表征研究过程中的基线状态和疾病进展： 1) 肌肉力量； 2）肌强直； 3）手和上臂功能测试； 4) 步态、平衡和活动能力的测量； 5) 骨骼肌 MRI 测量肌肉质量和脂肪变性； 6) 来自活检组织的骨骼肌 RNA 生物标志物； 7）认知功能； 8) 脑部 MRI 测量灰质体积、白质高强度体积、全脑体积、白质束完整性测量为平均扩散率和分数各向异性以及功能 MRI 的静息状态功能连通性； 9）肺功能检查； 10) 横膈膜运动和收缩、心肌功能以及心肌脂肪和水成分和纤维化的 MRI 测量； 11) 睡眠、言语和吞咽以及胃肠动力障碍的临床评估； 12) CSF RNA 生物标志物和 DM1 和 DM2 严重程度的遗传修饰符来自与其他 DMCRN 研究人员合作的 GWA 研究。