Evaluación de criterios de valoración clínicos y biomarcadores en la distrofia miotónica tipo 1 y tipo 2 (ASCEND-DM)

Objetivo: La distrofia miotónica tipo 1 (DM1) y tipo 2 (DM2) son las miopatías esqueléticas hereditarias más comunes en adultos. La toxicidad del ARN es el mecanismo central de la enfermedad, se han identificado buenos objetivos moleculares y ha habido un rápido progreso en el desarrollo de terapias dirigidas. Sin embargo, la caracterización incompleta y la comprensión biológica limitada de la heterogeneidad fenotípica, y la falta de criterios de valoración clínicos y biomarcadores fiables siguen siendo un obstáculo importante en el camino hacia el éxito terapéutico en estas enfermedades. El presente estudio busca superar estos obstáculos basándose en trabajos previos de la Red de Investigación Clínica de Distrofia Miotónica (DMCRN) (estudio 14-N-0132) con las siguientes características adicionales: 1) una cohorte más grande de DM1 que incluye individuos de 11 a 70 años; 2) incluir individuos DM2, 3) mayor duración del estudio; 4) permitir la validación de dispositivos NIH personalizados para mediciones longitudinales; y 5) incluir criterios de valoración no musculares y biomarcadores, específicamente la función respiratoria y del sistema nervioso central (SNC), que son importantes para la supervivencia y la calidad de vida. El objetivo del estudio actual es evaluar prospectivamente la progresión de la enfermedad durante 2 años en personas con DM1 y DM2. Las pruebas seleccionadas, las imágenes y los resultados informados por los pacientes se evaluarán para determinar la capacidad de cuantificar la carga de la enfermedad, detectar la progresión de la enfermedad y predecir cambios. Además, examinaremos los eventos de empalme alternativo del ARN del músculo y el líquido cefalorraquídeo (LCR) como biomarcadores de la gravedad de DM1 y DM2 y exploraremos los modificadores genéticos de la gravedad de DM1 y DM2 mediante un estudio de asociación amplia del genoma (GWA).

Población de estudio: este estudio planea inscribir hasta 180 participantes: 120 personas con DM1 y 60 personas con DM2 (abierto a personas jóvenes y adultas (de 11 a 70 años inclusive)) en el Centro Clínico NIH.

Diseño del estudio: Este será un estudio observacional prospectivo. No se administrará ningún tratamiento como parte de este estudio. Los participantes recibirán el estándar de atención según lo determine su médico tratante. Los participantes se presentarán en el Centro Clínico NIH para 3 visitas cada uno: al inicio (Visita 1), 1 año después del inicio (Visita 2) y 2 años después del inicio (Visita 3). Para reducir la fatiga y el impacto en los resultados, cada visita del estudio se dividirá en más de un viaje al NIH dentro de un período de 30 días) y puede requerir que el paciente sea admitido en el centro clínico. Cada viaje al NIH para una visita de estudio puede durar hasta siete días. Los procedimientos del estudio para cada visita se describen en la Sección 4 y el Apéndice A. Los datos y las muestras se compartirán con los investigadores de DMCRN que participan en el estudio Establecimiento de biomarcadores y criterios de valoración clínicos en la distrofia miotónica tipo 1 (ENDDM1), como se indica en el Apéndice B.

Medidas de resultado: No se especificarán resultados primarios y secundarios específicos; sin embargo, el cambio en las siguientes medidas desde el inicio puede usarse para caracterizar el estado inicial y la progresión de la enfermedad durante el transcurso del estudio: 1) fuerza muscular; 2) miotonía; 3) pruebas funcionales de la mano y la parte superior del brazo; 4) medidas de marcha, equilibrio y movilidad; 5) medidas de IRM del músculo esquelético de la masa muscular y la degeneración grasa; 6) biomarcadores de ARN de músculo esquelético de tejido de biopsia; 7) función cognitiva; 8) medidas de IRM del cerebro del volumen de materia gris, volumen de hiperintensidad de la materia blanca, volumen del cerebro completo, integridad de los tractos de materia blanca medidos como difusividad media y anisotropía fraccional y conectividad funcional en estado de reposo mediante IRM funcional; 9) pruebas de función pulmonar; 10) medidas de IRM del movimiento y contractilidad del diafragma, función miocárdica, así como composición de grasa y agua miocárdica y fibrosis; 11) evaluaciones clínicas del sueño, el habla y la deglución y el deterioro de la motilidad gastrointestinal; y 12) biomarcadores de ARN del LCR y modificadores genéticos de la gravedad de DM1 y DM2 de un estudio de GWA en colaboración con otros investigadores de DMCRN.