Оценка клинических конечных точек и биомаркеров при миотонической дистрофии типа 1 и типа 2 (ASCEND-DM)

Цель: Миотоническая дистрофия типа 1 (СД1) и типа 2 (СД2) — наиболее частые наследственные скелетные миопатии у взрослых. Токсичность РНК является основным механизмом заболевания, были идентифицированы хорошие молекулярные мишени, и был достигнут быстрый прогресс в разработке таргетных методов лечения. Однако неполная характеристика и ограниченное биологическое понимание фенотипической гетерогенности, а также отсутствие надежных клинических конечных точек и биомаркеров остаются основными препятствиями на пути к терапевтическому успеху при этих заболеваниях. Настоящее исследование направлено на преодоление этих препятствий на основе предыдущей работы Сети клинических исследований миотонической дистрофии (DMCRN) (исследование 14-N-0132) со следующими дополнительными функциями: 1) более крупная когорта DM1, включающая людей в возрасте от 11 до 70 лет; 2) в том числе у лиц с СД2, 3) большая продолжительность исследования; 4) возможность проверки устройств, изготовленных по индивидуальному заказу NIH, для продольных измерений; и 5) включая немышечные конечные точки и биомаркеры, особенно функции дыхательной и центральной нервной системы (ЦНС), которые важны для выживания и качества жизни. Цель настоящего исследования — проспективная оценка прогрессирования заболевания в течение 2 лет у лиц с СД1 и СД2. Выбранные тесты, визуализация и результаты, о которых сообщают пациенты, будут оцениваться на предмет способности количественно определять бремя заболевания, обнаруживать прогрессирование заболевания и прогнозировать изменения. Кроме того, мы изучим события альтернативного сплайсинга РНК в мышцах и спинномозговой жидкости (ЦСЖ) как биомаркеры тяжести СД1 и СД2, а также изучим генетические модификаторы тяжести СД1 и СД2 с помощью исследования полногеномной ассоциации (GWA).

Популяция исследования: в этом исследовании планируется зачислить до 180 участников: 120 человек с СД1 и 60 человек с СД2 (открыто как для подростков, так и для взрослых (в возрасте от 11 до 70 лет включительно)) в Клиническом центре NIH.

Дизайн исследования: это будет проспективное обсервационное исследование. Никакое лечение не будет проводиться в рамках этого исследования. Участники будут получать стандартную медицинскую помощь, установленную их лечащим врачом. Участники будут сообщать в Клинический центр NIH о 3 визитах каждый: на исходном уровне (посещение 1), через 1 год после исходного уровня (посещение 2) и через 2 года после исходного уровня (посещение 3). Чтобы уменьшить утомляемость и влияние на результаты, каждое исследовательское посещение должно быть разделено на более чем одну поездку в NIH в течение 30-дневного окна и может потребовать госпитализации пациента в клинический центр. Каждая поездка в NIH для ознакомительного визита может длиться до семи дней. Процедуры исследования для каждого визита описаны в Разделе 4 и Приложении A. Данные и образцы будут переданы исследователям DMCRN, участвующим в исследовании «Установление биомаркеров и клинических конечных точек при миотонической дистрофии типа 1» (ENDDM1), как указано в Приложении B.

Показатели результатов: Конкретные первичные и вторичные результаты не указываются; однако изменение следующих показателей по сравнению с исходным уровнем может быть использовано для характеристики исходного состояния и прогрессирования заболевания в ходе исследования: 1) мышечная сила; 2) миотония; 3) функциональные пробы кисти и плеча; 4) показатели походки, равновесия и подвижности; 5) МРТ скелетных мышц измеряет мышечную массу и жировую дистрофию; 6) биомаркеры РНК скелетных мышц из биопсийной ткани; 7) когнитивная функция; 8) МРТ головного мозга измеряет объем серого вещества, гиперинтенсивный объем белого вещества, объем всего мозга, целостность трактов белого вещества, измеряемые как средняя диффузионная и фракционная анизотропия, и функциональную связность в состоянии покоя с помощью функциональной МРТ; 9) легочные функциональные пробы; 10) МРТ-измерения движения и сократительной способности диафрагмы, функции миокарда, а также состава жира и воды миокарда и фиброза; 11) клиническая оценка нарушений сна, речи и глотания, моторики желудочно-кишечного тракта; и 12) биомаркеры РНК ЦСЖ и генетические модификаторы тяжести СД1 и СД2 из исследования GWA в сотрудничестве с другими исследователями DMCRN.