Ocena klinicznych punktów końcowych i biomarkerów w dystrofii miotonicznej typu 1 i typu 2 (ASCEND-DM)

Cel: Dystrofia miotoniczna typu 1 (DM1) i typu 2 (DM2) to najczęstsze dziedziczne miopatie szkieletowe u dorosłych. Podstawowym mechanizmem choroby jest toksyczność RNA, zidentyfikowano dobre cele molekularne i nastąpił szybki postęp w opracowywaniu terapii celowanych. Jednak niepełna charakterystyka i ograniczone biologiczne zrozumienie heterogeniczności fenotypowej oraz brak wiarygodnych klinicznych punktów końcowych i biomarkerów pozostają główną przeszkodą na drodze do sukcesu terapeutycznego w tych chorobach. Niniejsze badanie ma na celu przezwyciężenie tych przeszkód w oparciu o wcześniejsze prace Sieci Badań Klinicznych Dystrofii Miotonicznej (DMCRN) (badanie 14-N-0132) z następującymi dodatkowymi cechami: 1) większa kohorta DM1 obejmująca osoby w wieku od 11 do 70 lat; 2) w tym osoby z DM2, 3) dłuższy czas trwania badania; 4) umożliwienie walidacji wykonanych na zamówienie PZH urządzeń do pomiarów wzdłużnych; oraz 5) w tym pozamięśniowe punkty końcowe i biomarkery, w szczególności funkcje układu oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego (OUN), które są ważne dla przeżycia i jakości życia. Celem obecnego badania jest prospektywna ocena progresji choroby w ciągu 2 lat u osób z DM1 i DM2. Wybrane testy, obrazowanie i wyniki zgłaszane przez pacjentów zostaną ocenione pod kątem zdolności do ilościowego określenia obciążenia chorobą, wykrycia progresji choroby i przewidywania zmian. Dodatkowo zbadamy zdarzenia alternatywnego splicingu RNA mięśni i płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) jako biomarkery ciężkości DM1 i DM2 oraz zbadamy genetyczne modyfikatory ciężkości DM1 i DM2 za pomocą badania asocjacji całego genomu (GWA).

Populacja badana: W tym badaniu planuje się zarejestrować do 180 uczestników: 120 osób z DM1 i 60 osób z DM2 (otwarte zarówno dla młodocianych, jak i dorosłych osób (w wieku od 11 do 70 lat włącznie)) w Centrum Klinicznym NIH.

Projekt badania: Będzie to prospektywne badanie obserwacyjne. W ramach tego badania nie zostanie zastosowane żadne leczenie. Uczestnicy otrzymają standard opieki określony przez ich lekarza prowadzącego. Uczestnicy zgłoszą się do Centrum Klinicznego NIH na 3 wizyty każda: na początku (Wizyta 1), na 1 rok od początku (Wizyta 2) i na 2 lata od początku (Wizyta 3). Aby zmniejszyć zmęczenie i wpływ na wyniki, każda wizyta w badaniu powinna być podzielona na więcej niż jedną wizytę w NIH w ciągu 30 dni) i może wymagać przyjęcia pacjenta do ośrodka klinicznego. Każdy wyjazd do NIH na wizytę studyjną może trwać do siedmiu dni. Procedury badawcze dla każdej wizyty przedstawiono w Rozdziale 4 i Załączniku A. Dane i próbki zostaną udostępnione badaczom DMCRN uczestniczącym w badaniu Ustalanie biomarkerów i klinicznych punktów końcowych w dystrofii miotonicznej typu 1 (ENDDM1), jak wskazano w Załączniku B.

Miary wyników: nie zostaną określone żadne konkretne wyniki pierwotne i drugorzędne; jednakże zmiana następujących pomiarów w stosunku do wartości wyjściowych może być wykorzystana do scharakteryzowania stanu początkowego i postępu choroby w trakcie badania: 1) siła mięśni; 2) miotonia; 3) testy funkcjonalne dłoni i ramienia; 4) miary chodu, równowagi i mobilności; 5) pomiary MRI mięśni szkieletowych masy mięśniowej i zwyrodnienia tłuszczowego; 6) biomarkery RNA mięśni szkieletowych z biopsji tkanki; 7) funkcja poznawcza; 8) pomiary MRI mózgu dotyczące objętości istoty szarej, objętości hiperintensywnej istoty białej, objętości całego mózgu, integralności dróg istoty białej mierzonej jako średnia dyfuzyjność i ułamkowa anizotropia oraz funkcjonalna łączność stanu spoczynku za pomocą funkcjonalnego MRI; 9) badania czynnościowe płuc; 10) pomiary MRI ruchu i kurczliwości przepony, funkcji mięśnia sercowego oraz składu tłuszczu i wody w mięśniu sercowym oraz zwłóknienia; 11) kliniczne oceny zaburzeń snu, mowy i połykania oraz motoryki przewodu pokarmowego; oraz 12) biomarkery RNA CSF i modyfikatory genetyczne nasilenia DM1 i DM2 z badania GWA we współpracy z innymi badaczami DMCRN.