Hodnocení klinických koncových bodů a biomarkerů u myotonické dystrofie typu 1 a typu 2 (ASCEND-DM)

Cíl: Myotonická dystrofie typu 1 (DM1) a typu 2 (DM2) jsou nejčastější dědičné kostní myopatie u dospělých. Toxicita RNA je základním mechanismem onemocnění, byly identifikovány dobré molekulární cíle a ve vývoji cílených terapií došlo k rychlému pokroku. Neúplná charakterizace a omezené biologické porozumění fenotypové heterogenitě a nedostatek spolehlivých klinických koncových bodů a biomarkerů však zůstávají hlavní překážkou na cestě k terapeutickému úspěchu u těchto onemocnění. Tato studie se snaží překonat tyto překážky na základě předchozí práce Sítě klinického výzkumu myotonické dystrofie (DMCRN) (studie 14-N-0132) s následujícími přidanými funkcemi: 1) větší kohorta DM1 zahrnující jedinci ve věku 11 až 70 let; 2) včetně jedinců s DM2, 3) delší trvání studie; 4) umožnění validace NIH přizpůsobených zařízení pro podélná měření; a 5) včetně nesvalových koncových bodů a biomarkerů, konkrétně funkce dýchacího systému a centrálního nervového systému (CNS), které jsou důležité pro přežití a kvalitu života. Cílem současné studie je prospektivně posoudit progresi onemocnění v průběhu 2 let u jedinců s DM1 a DM2. Vybrané testy, zobrazování a výsledky uváděné pacienty budou hodnoceny z hlediska schopnosti kvantifikovat zátěž onemocněním, detekovat progresi onemocnění a předvídat změny. Kromě toho budeme zkoumat alternativní sestřihové události RNA ze svalů a mozkomíšního moku (CSF) jako biomarkery závažnosti DM1 a DM2 a prozkoumáme genetické modifikátory závažnosti DM1 a DM2 pomocí studie genomové široké asociace (GWA).

Studijní populace: Tato studie plánuje zapsat až 180 účastníků: 120 jedinců s DM1 a 60 jedinců s DM2 (otevřeno pro mladistvé i dospělé jedince (ve věku 11 až 70 let včetně)) v klinickém centru NIH.

Design studie: Toto bude prospektivní observační studie. V rámci této studie nebude podávána žádná léčba. Účastníkům bude poskytnuta standardní péče, kterou určí jejich ošetřující lékař. Účastníci budou hlásit klinickému centru NIH 3 návštěvy: na začátku (1. návštěva), 1 rok od výchozího stavu (2. návštěva) a 2 roky od výchozího stavu (3. návštěva). Ke snížení únavy a dopadu na výsledky je každá studijní návštěva rozdělena na více než jednu cestu do NIH během 30denního okna) a může vyžadovat přijetí pacienta do klinického centra. Každá cesta do NIH za účelem studijní návštěvy může trvat až sedm dní. Postupy studie pro každou návštěvu jsou uvedeny v části 4 a v příloze A. Data a vzorky budou sdíleny s vyšetřovateli DMCRN, kteří se účastní studie Stanovení biomarkerů a klinických koncových bodů ve studii myotonické dystrofie typu 1 (ENDDM1), jak je uvedeno v příloze B.

Měření výsledků: Žádné konkrétní primární a sekundární výsledky nebudou specifikovány; avšak změna v následujících měřeních od výchozí hodnoty může být použita k charakterizaci výchozího stavu a progrese onemocnění v průběhu studie: 1) svalová síla; 2) myotonie; 3) funkční testy ruky a horní části paže; 4) míry chůze, rovnováhy a pohyblivosti; 5) MRI měření svalové hmoty a tukové degenerace kosterního svalstva; 6) biomarkery RNA kosterního svalu z bioptované tkáně; 7) kognitivní funkce; 8) MRI mozku měření objemu šedé hmoty, objemu hyperintenzity bílé hmoty, objemu celého mozku, integrity traktů bílé hmoty měřené jako střední difuzivita a frakční anizotropie a funkční konektivita v klidovém stavu pomocí funkční MRI; 9) funkční testy plic; 10) MRI měření pohybu a kontraktility bránice, funkce myokardu, stejně jako složení tuku a vody v myokardu a fibróza; 11) klinické hodnocení poruchy spánku, řeči a polykání a gastrointestinální motility; a 12) CSF RNA biomarkery a genetické modifikátory závažnosti DM1 a DM2 ze studie GWA ve spolupráci s dalšími výzkumníky DMCRN.