Beoordeling van klinische eindpunten en biomarkers bij myotone dystrofie type 1 en type 2 (ASCEND-DM)

Doel: Myotone dystrofie type 1 (DM1) en type 2 (DM2) zijn de meest voorkomende erfelijke skeletmyopathieën bij volwassenen. RNA-toxiciteit is het belangrijkste ziektemechanisme, er zijn goede moleculaire doelen geïdentificeerd en er is snelle vooruitgang geboekt bij de ontwikkeling van gerichte therapieën. Onvolledige karakterisering en beperkt biologisch begrip van fenotypische heterogeniteit en gebrek aan betrouwbare klinische eindpunten en biomarkers blijven echter een groot obstakel op weg naar therapeutisch succes bij deze ziekten. De huidige studie probeert deze wegversperringen te overwinnen, voortbouwend op eerder werk van het Myotonic Dystrophy Clinical Research Network (DMCRN) (14-N-0132-studie) met de volgende toegevoegde kenmerken: 1) groter DM1-cohort inclusief 11-70-jarige individuen; 2) inclusief DM2-individuen, 3) langere studieduur; 4) validatie mogelijk maken van op maat gemaakte NIH-apparaten voor longitudinale metingen; en 5) inclusief niet-spiereindpunten en biomarkers, met name de functie van de luchtwegen en het centrale zenuwstelsel (CZS), die belangrijk zijn voor overleving en kwaliteit van leven. Het doel van de huidige studie is om prospectief de ziekteprogressie over 2 jaar te beoordelen bij personen met DM1 en DM2. Geselecteerde tests, beeldvorming en door de patiënt gerapporteerde resultaten zullen worden beoordeeld op het vermogen om ziektelast te kwantificeren, ziekteprogressie te detecteren en veranderingen te voorspellen. Daarnaast zullen we RNA-alternatieve splitsingsgebeurtenissen in spier- en cerebrospinale vloeistof (CSF) onderzoeken als biomarkers van DM1- en DM2-ernst en genetische modifiers van DM1- en DM2-ernst onderzoeken door middel van een genoombrede associatiestudie (GWA).

Studiepopulatie: Deze studie is van plan om maximaal 180 deelnemers in te schrijven: 120 personen met DM1 en 60 personen met DM2 (open voor zowel jonge als volwassen personen (11 tot 70 jaar oud, inclusief)) in het NIH Clinical Center.

Studieopzet: Dit wordt een prospectieve observationele studie. Er zal geen behandeling worden toegediend als onderdeel van deze studie. Deelnemers krijgen standaardzorg zoals bepaald door hun behandelend arts. Deelnemers rapporteren aan het NIH Clinical Center voor elk 3 bezoeken: bij baseline (Bezoek 1), 1 jaar vanaf baseline (Bezoek 2) en 2 jaar vanaf baseline (Bezoek 3). Om vermoeidheid en impact op de resultaten te verminderen, wordt elk studiebezoek opgesplitst in meer dan één reis naar de NIH binnen een periode van 30 dagen) en kan het nodig zijn dat de patiënt wordt opgenomen in het klinische centrum. Elke reis naar de NIH voor een studiebezoek kan maximaal zeven dagen duren. De studieprocedures voor elk bezoek worden uiteengezet in Sectie 4 en Bijlage A. Gegevens en monsters zullen worden gedeeld met DMCRN-onderzoekers die deelnemen aan het onderzoek Establishing Biomarkers and Clinical Endpoints in Myotonic Dystrophy Type 1 (ENDDM1) zoals aangegeven in Bijlage B.

Uitkomstmaten: Er worden geen specifieke primaire en secundaire uitkomsten gespecificeerd; de verandering in de volgende metingen ten opzichte van de uitgangswaarde kan echter worden gebruikt om de uitgangsstatus en ziekteprogressie in de loop van het onderzoek te karakteriseren: 1) spierkracht; 2) myotonie; 3) hand- en bovenarmfunctietesten; 4) maatregelen van gang, evenwicht en mobiliteit; 5) skeletspier-MRI-metingen van spiermassa en vetdegeneratie; 6) skeletspier-RNA-biomarkers uit biopsieweefsel; 7) cognitieve functie; 8) MRI-metingen van de hersenen van het volume van de grijze stof, het volume van de hyperintensiteit van de witte stof, het totale hersenvolume, de integriteit van de witte stofkanalen gemeten als gemiddelde diffusie en fractionele anisotropie en functionele connectiviteit in rusttoestand door functionele MRI; 9) longfunctietesten; 10) MRI-metingen van de beweging en contractiliteit van het middenrif, de myocardfunctie evenals de samenstelling van myocardvet en -water en fibrose; 11) klinische beoordelingen van slaap, spraak en slikken en gastro-intestinale motiliteitsstoornissen; en 12) CSF RNA-biomarkers en genetische modifiers van DM1- en DM2-ernst uit een GWA-onderzoek in samenwerking met andere DMCRN-onderzoekers.