Vurdering af kliniske endepunkter og biomarkører i myotonisk dystrofi Type-1 og Type 2 (ASCEND-DM)

Formål: Myotonisk dystrofi type 1 (DM1) og type 2 (DM2) er de mest almindelige arvelige skeletmyopatier hos voksne. RNA-toksicitet er kernesygdomsmekanismen, gode molekylære mål er blevet identificeret, og der har været hurtige fremskridt med at udvikle målrettede terapier. Imidlertid er ufuldstændig karakterisering og begrænset biologisk forståelse af fænotypisk heterogenitet og mangel på pålidelige kliniske endepunkter og biomarkører fortsat en stor hindring på vejen til terapeutisk succes i disse sygdomme. Nærværende undersøgelse søger at overvinde disse vejspærringer baseret på tidligere arbejde fra Myotonic Dystrophy Clinical Research Network (DMCRN) (14-N-0132 undersøgelse) med følgende tilføjede funktioner: 1) større DM1-kohorte inklusive 11 - 70 årige individer; 2) inklusive DM2-individer, 3) længere studievarighed; 4) at tillade validering af NIH specialbyggede enheder til langsgående målinger; og 5) inklusive ikke-muskelende endepunkter og biomarkører, specifikt respiratorisk og centralnervesystem (CNS), som er vigtige for overlevelse og livskvalitet. Målet med det aktuelle studie er at prospektivt vurdere sygdomsprogressionen over 2 år hos personer med DM1 og DM2. Udvalgte tests, billeddiagnostik og patientrapporterede resultater vil blive vurderet for evnen til at kvantificere sygdomsbyrden, detektere sygdomsprogression og forudsige ændringer. Derudover vil vi undersøge muskel- og cerebrospinalvæske (CSF) RNA alternative splejsningsbegivenheder som biomarkører for DM1- og DM2-sværhedsgrad og udforske genetiske modifikatorer af DM1- og DM2-sværhedsgrad ved hjælp af genom-wide association (GWA) undersøgelse.

Undersøgelsespopulation: Denne undersøgelse planlægger at tilmelde op til 180 deltagere: 120 individer med DM1 og 60 individer med DM2 (åben for både unge og voksne individer (11 til 70 år, inklusive)) på NIH Clinical Center.

Studiedesign: Dette vil være et prospektivt observationsstudie. Ingen behandling vil blive givet som en del af denne undersøgelse. Deltagerne vil modtage standardbehandling som bestemt af deres behandlende læge. Deltagerne vil rapportere til NIH Clinical Center for 3 besøg hver: ved baseline (besøg 1), 1 år fra baseline (besøg 2) og 2 år fra baseline (besøg 3). For at reducere træthed og indvirkning på resultaterne opdeles hvert studiebesøg i mere end én tur til NIH inden for et 30-dages vindue) og kan kræve, at patienten bliver indlagt på det kliniske center. Hver tur til NIH for et studiebesøg kan vare op til syv dage. Undersøgelsesprocedurer for hvert besøg er beskrevet i afsnit 4 og appendiks A. Data og prøver vil blive delt med DMCRN-forskere, der deltager i etablering af biomarkører og kliniske endepunkter i myotonisk dystrofi type 1 (ENDDM1) undersøgelse som angivet i appendiks B.

Resultatmål: Ingen specifikke primære og sekundære resultater vil blive specificeret; dog kan ændringen i følgende mål fra baseline bruges til at karakterisere basislinjestatus og sygdomsprogression i løbet af undersøgelsen: 1) muskelstyrke; 2) myotoni; 3) funktionstest af hånd og overarm; 4) mål for gang, balance og mobilitet; 5) skeletmuskel-MR-målinger af muskelmasse og fedtdegeneration; 6) skeletmuskel-RNA-biomarkører fra biopsieret væv; 7) kognitiv funktion; 8) hjerne-MRI-målinger af gråt stofvolumen, hvidt stofhyperintensitetsvolumen, helhjernevolumen, integriteten af ​​hvidstofkanaler målt som middeldiffusion og fraktioneret anisotropi og funktionel forbindelse i hviletilstand ved funktionel MRI; 9) lungefunktionsprøver; 10) MR-målinger af mellemgulvets bevægelse og kontraktilitet, myokardiefunktion samt myokardiefedt- og vandsammensætning og fibrose; 11) kliniske vurderinger af søvn-, tale- og synke- og gastrointestinal motilitetsnedsættelse; og 12) CSF RNA biomarkører og genetiske modifikatorer af DM1 og DM2 sværhedsgrad fra en GWA undersøgelse i samarbejde med andre DMCRN forskere.