Évaluation des paramètres cliniques et des biomarqueurs dans la dystrophie myotonique de type 1 et de type 2 (ASCEND-DM)

Objectif : Les dystrophies myotoniques de type 1 (DM1) et de type 2 (DM2) sont les myopathies squelettiques héréditaires les plus fréquentes chez l'adulte. La toxicité de l'ARN est le mécanisme central de la maladie, de bonnes cibles moléculaires ont été identifiées et des progrès rapides ont été réalisés dans le développement de thérapies ciblées. Cependant, une caractérisation incomplète et une compréhension biologique limitée de l'hétérogénéité phénotypique, ainsi que le manque de paramètres cliniques et de biomarqueurs fiables restent un obstacle majeur sur la voie du succès thérapeutique dans ces maladies. La présente étude vise à surmonter ces obstacles en s'appuyant sur les travaux antérieurs du Réseau de recherche clinique sur la dystrophie myotonique (DMCRN) (étude 14-N-0132) avec les caractéristiques supplémentaires suivantes : 1) une plus grande cohorte de DM1 comprenant des individus âgés de 11 à 70 ans ; 2) y compris les individus DM2, 3) durée d'étude plus longue ; 4) permettant la validation des appareils sur mesure du NIH pour les mesures longitudinales ; et 5) y compris les critères d'évaluation non musculaires et les biomarqueurs, en particulier la fonction respiratoire et du système nerveux central (SNC), qui sont importants pour la survie et la qualité de vie. L'objectif de la présente étude est d'évaluer de manière prospective la progression de la maladie sur 2 ans chez les personnes atteintes de DM1 et de DM2. Les tests sélectionnés, l'imagerie et les résultats rapportés par les patients seront évalués pour leur capacité à quantifier le fardeau de la maladie, à détecter la progression de la maladie et à prévoir les changements. De plus, nous examinerons les événements d'épissage alternatif de l'ARN des muscles et du liquide céphalo-rachidien (LCR) en tant que biomarqueurs de la gravité de la DM1 et de la DM2 et explorerons les modificateurs génétiques de la gravité de la DM1 et de la DM2 par une étude d'association à l'échelle du génome (GWA).

Population de l'étude : Cette étude prévoit d'inscrire jusqu'à 180 participants : 120 individus atteints de DM1 et 60 individus atteints de DM2 (ouvert aux individus juvéniles et adultes (11 à 70 ans, inclus)) au NIH Clinical Center.

Conception de l'étude : Il s'agira d'une étude observationnelle prospective. Aucun traitement ne sera administré dans le cadre de cette étude. Les participants recevront la norme de soins déterminée par leur médecin traitant. Les participants se présenteront au NIH Clinical Center pour 3 visites chacun : au départ (visite 1), à 1 an à partir du départ (visite 2) et à 2 ans à partir du départ (visite 3). Pour réduire la fatigue et l'impact sur les résultats, chaque visite d'étude doit être divisée en plus d'un voyage au NIH dans une fenêtre de 30 jours) et peut nécessiter l'admission du patient au centre clinique. Chaque voyage au NIH pour une visite d'étude peut durer jusqu'à sept jours. Les procédures d'étude pour chaque visite sont décrites dans la section 4 et l'annexe A. Les données et les échantillons seront partagés avec les chercheurs du DMCRN participant à l'étude sur l'établissement de biomarqueurs et de paramètres cliniques dans la dystrophie myotonique de type 1 (ENDDM1), comme indiqué à l'annexe B.

Mesures des résultats : aucun résultat primaire et secondaire spécifique ne sera spécifié ; cependant, le changement des mesures suivantes par rapport à la ligne de base peut être utilisé pour caractériser l'état de base et la progression de la maladie au cours de l'étude : 1) force musculaire ; 2) myotonie; 3) tests fonctionnels de la main et du bras ; 4) mesures de la marche, de l'équilibre et de la mobilité ; 5) mesures IRM du muscle squelettique de la masse musculaire et de la dégénérescence graisseuse ; 6) biomarqueurs d'ARN du muscle squelettique provenant de tissus biopsiés ; 7) fonction cognitive ; 8) mesures IRM cérébrales du volume de matière grise, du volume d'hyperintensité de la matière blanche, du volume du cerveau entier, de l'intégrité des voies de la matière blanche mesurées en tant que diffusivité moyenne et anisotropie fractionnée et connectivité fonctionnelle à l'état de repos par IRM fonctionnelle ; 9) tests de la fonction pulmonaire ; 10) Mesures par IRM du mouvement et de la contractilité du diaphragme, de la fonction myocardique ainsi que de la composition et de la fibrose de la graisse et de l'eau du myocarde ; 11) évaluations cliniques des troubles du sommeil, de la parole et de la déglutition et de la motilité gastro-intestinale ; et 12) les biomarqueurs d'ARN du LCR et les modificateurs génétiques de la gravité de la DM1 et de la DM2 d'une étude GWA en collaboration avec d'autres chercheurs du DMCRN.