Valutazione degli endpoint clinici e dei biomarcatori nella distrofia miotonica di tipo 1 e di tipo 2 (ASCEND-DM)

Obiettivo: La distrofia miotonica di tipo 1 (DM1) e di tipo 2 (DM2) sono le miopatie scheletriche ereditarie più comuni negli adulti. La tossicità dell'RNA è il meccanismo principale della malattia, sono stati identificati buoni bersagli molecolari e si sono registrati rapidi progressi nello sviluppo di terapie mirate. Tuttavia, la caratterizzazione incompleta e la comprensione biologica limitata dell'eterogeneità fenotipica e la mancanza di endpoint clinici e biomarcatori affidabili rimangono il principale ostacolo sulla strada del successo terapeutico in queste malattie. Il presente studio cerca di superare questi ostacoli sulla base del lavoro precedente del Myotonic Dystrophy Clinical Research Network (DMCRN) (studio 14-N-0132) con le seguenti caratteristiche aggiuntive: 1) coorte DM1 più ampia che comprende individui di età compresa tra 11 e 70 anni; 2) inclusi gli individui DM2, 3) maggiore durata dello studio; 4) consentire la convalida di dispositivi personalizzati NIH per misurazioni longitudinali; e 5) compresi gli endpoint non muscolari e i biomarcatori, in particolare la funzione respiratoria e del sistema nervoso centrale (SNC), che sono importanti per la sopravvivenza e la qualità della vita. L'obiettivo del presente studio è valutare in modo prospettico la progressione della malattia nell'arco di 2 anni in individui con DM1 e DM2. Test selezionati, imaging e risultati riportati dai pazienti saranno valutati per la capacità di quantificare il carico di malattia, rilevare la progressione della malattia e prevedere i cambiamenti. Inoltre, esamineremo gli eventi di giunzione alternativa dell'RNA del muscolo e del liquido cerebrospinale (CSF) come biomarcatori della gravità DM1 e DM2 ed esploreremo i modificatori genetici della gravità DM1 e DM2 mediante lo studio dell'associazione ampia del genoma (GWA).

Popolazione dello studio: questo studio prevede di arruolare fino a 180 partecipanti: 120 individui con DM1 e 60 individui con DM2 (aperto a soggetti sia giovani che adulti (dagli 11 ai 70 anni inclusi)) presso il Centro clinico NIH.

Disegno dello studio: questo sarà uno studio osservazionale prospettico. Nessun trattamento verrà somministrato nell'ambito di questo studio. I partecipanti riceveranno lo standard di cura stabilito dal proprio medico curante. I partecipanti riferiranno al Centro clinico NIH per 3 visite ciascuna: al basale (Visita 1), a 1 anno dal basale (Visita 2) ea 2 anni dal basale (Visita 3). Per ridurre l'affaticamento e l'impatto sui risultati, ogni visita dello studio deve essere suddivisa in più di un viaggio all'NIH entro una finestra di 30 giorni) e può richiedere l'ammissione del paziente al centro clinico. Ogni viaggio al NIH per una visita di studio può durare fino a sette giorni. Le procedure di studio per ogni visita sono descritte nella Sezione 4 e nell'Appendice A. I dati e i campioni saranno condivisi con i ricercatori DMCRN che partecipano allo studio Stabilire biomarcatori ed endpoint clinici nella distrofia miotonica di tipo 1 (ENDDM1) come indicato nell'Appendice B.

Misure di esito: non verranno specificati esiti primari e secondari specifici; tuttavia, la variazione delle seguenti misure rispetto al basale può essere utilizzata per caratterizzare lo stato basale e la progressione della malattia nel corso dello studio: 1) forza muscolare; 2) miotonia; 3) test funzionali della mano e della parte superiore del braccio; 4) misure di andatura, equilibrio e mobilità; 5) misure MRI del muscolo scheletrico della massa muscolare e della degenerazione adiposa; 6) biomarcatori di RNA del muscolo scheletrico da tessuto sottoposto a biopsia; 7) funzione cognitiva; 8) misure di risonanza magnetica cerebrale del volume della materia grigia, del volume di iperintensità della sostanza bianca, del volume dell'intero cervello, dell'integrità dei tratti di sostanza bianca misurati come diffusività media e anisotropia frazionaria e connettività funzionale dello stato di riposo mediante risonanza magnetica funzionale; 9) test di funzionalità polmonare; 10) misure MRI del movimento e della contrattilità del diaframma, della funzione miocardica così come della composizione del grasso e dell'acqua del miocardio e della fibrosi; 11) valutazioni cliniche del sonno, del linguaggio e della deglutizione e compromissione della motilità gastrointestinale; e 12) biomarcatori dell'RNA CSF e modificatori genetici della gravità DM1 e DM2 da uno studio GWA in collaborazione con altri ricercatori DMCRN.