Bedömning av kliniska slutpunkter och biomarkörer vid myotonisk dystrofi typ 1 och typ 2 (ASCEND-DM)

Syfte: Myotondystrofi typ 1 (DM1) och typ 2 (DM2) är de vanligaste ärftliga skelettmyopatierna hos vuxna. RNA-toxicitet är sjukdomens kärnmekanism, bra molekylära mål har identifierats och det har skett snabba framsteg i utvecklingen av riktade terapier. Men ofullständig karakterisering och begränsad biologisk förståelse av fenotypisk heterogenitet och avsaknad av tillförlitliga kliniska endpoints och biomarkörer är fortfarande ett stort hinder på vägen till terapeutisk framgång i dessa sjukdomar. Den aktuella studien strävar efter att övervinna dessa vägspärrar med utgångspunkt i tidigare arbete av Myotonic Dystrophy Clinical Research Network (DMCRN) (14-N-0132 studie) med följande tillagda funktioner: 1) större DM1-kohort inklusive 11 - 70 år gamla individer; 2) inklusive DM2-individer, 3) längre studietid; 4) tillåter validering av specialbyggda NIH-enheter för longitudinella mätningar; och 5) inklusive icke-muskeländpunkter och biomarkörer, specifikt andnings- och centrala nervsystemets (CNS) funktion, som är viktiga för överlevnad och livskvalitet. Målet med den aktuella studien är att prospektivt bedöma sjukdomsprogressionen över 2 år hos individer med DM1 och DM2. Utvalda tester, avbildning och patientrapporterade resultat kommer att bedömas för förmåga att kvantifiera sjukdomsbördan, upptäcka sjukdomsprogression och förutsäga förändringar. Dessutom kommer vi att undersöka muskel- och cerebrospinalvätska (CSF) RNA-alternativa splitsningshändelser som biomarkörer för DM1 och DM2 svårighetsgrad och utforska genetiska modifierare av DM1 och DM2 svårighetsgrad genom genome wide association (GWA) studie.

Studiepopulation: Denna studie planerar att registrera upp till 180 deltagare: 120 individer med DM1 och 60 individer med DM2 (öppen för både unga och vuxna individer (11 till 70 år, inklusive)) vid NIH Clinical Center.

Studiedesign: Detta kommer att vara en prospektiv observationsstudie. Ingen behandling kommer att ges som en del av denna studie. Deltagarna kommer att få standardvård som bestäms av sin behandlande läkare. Deltagarna kommer att rapportera till NIH Clinical Center för 3 besök vardera: vid baslinjen (besök 1), 1 år från baslinjen (besök 2) och 2 år från baslinjen (besök 3). För att minska trötthet och påverkan på resultaten delas varje studiebesök upp i mer än en resa till NIH inom ett 30-dagarsfönster) och kan kräva att patienten läggs in på det kliniska centret. Varje resa till NIH för ett studiebesök kan ta upp till sju dagar. Studieprocedurer för varje besök beskrivs i avsnitt 4 och Appendix A. Data och prover kommer att delas med DMCRN-utredare som deltar i Etablering av biomarkörer och kliniska endpoints i myotonisk dystrofi typ 1-studie (ENDDM1) som anges i bilaga B.

Resultatmått: Inga specifika primära och sekundära utfall kommer att specificeras; dock kan förändringen i följande mått från baslinjen användas för att karakterisera baslinjestatus och sjukdomsprogression under studiens gång: 1) muskelstyrka; 2) myotoni; 3) funktionstester för hand och överarm; 4) mått på gång, balans och rörlighet; 5) skelettmuskel-MR-mätningar av muskelmassa och fettdegeneration; 6) skelettmuskel-RNA-biomarkörer från biopsierad vävnad; 7) kognitiv funktion; 8) hjärn-MRI-mätningar av grå substansvolym, vit substans hyperintensitetsvolym, helhjärnvolym, integritet av vita substansområden mätt som medeldiffusivitet och fraktionerad anisotropi och funktionell anslutning i vilotillstånd med funktionell MRT; 9) lungfunktionstester; 10) MRT-mätningar av diafragmans rörelse och kontraktilitet, myokardfunktion samt myokardial fett- och vattensammansättning och fibros; 11) kliniska bedömningar av sömn-, tal- och svälj- och gastrointestinala motilitetsnedsättningar; och 12) CSF RNA-biomarkörer och genetiska modifierare av DM1 och DM2 svårighetsgrad från en GWA-studie i samarbete med andra DMCRN-forskare.