Avaliação de parâmetros clínicos e biomarcadores na distrofia miotônica tipo 1 e tipo 2 (ASCEND-DM)

Objetivo: As distrofias miotônicas tipo 1 (DM1) e tipo 2 (DM2) são as miopatias esqueléticas hereditárias mais comuns em adultos. A toxicidade do RNA é o principal mecanismo da doença, bons alvos moleculares foram identificados e houve um rápido progresso no desenvolvimento de terapias direcionadas. No entanto, a caracterização incompleta e a compreensão biológica limitada da heterogeneidade fenotípica e a falta de parâmetros clínicos e biomarcadores confiáveis ​​continuam sendo os principais obstáculos no caminho para o sucesso terapêutico nessas doenças. O presente estudo procura superar esses obstáculos com base em trabalhos anteriores da Rede de Pesquisa Clínica em Distrofia Miotônica (DMCRN) (estudo 14-N-0132) com os seguintes recursos adicionais: 1) coorte DM1 maior incluindo indivíduos de 11 a 70 anos; 2) incluindo DM2, 3) maior duração do estudo; 4) permitir a validação de dispositivos personalizados do NIH para medições longitudinais; e 5) incluindo parâmetros não musculares e biomarcadores, especificamente a função respiratória e do sistema nervoso central (SNC), que são importantes para a sobrevivência e qualidade de vida. O objetivo do presente estudo é avaliar prospectivamente a progressão da doença ao longo de 2 anos em indivíduos com DM1 e DM2. Testes selecionados, imagens e resultados relatados pelo paciente serão avaliados quanto à capacidade de quantificar a carga da doença, detectar a progressão da doença e prever mudanças. Além disso, examinaremos eventos alternativos de splicing de RNA do músculo e do líquido cefalorraquidiano (LCR) como biomarcadores da gravidade do DM1 e DM2 e exploraremos modificadores genéticos da gravidade do DM1 e DM2 por estudo de associação ampla do genoma (GWA).

População do estudo: Este estudo planeja inscrever até 180 participantes: 120 indivíduos com DM1 e 60 indivíduos com DM2 (aberto a indivíduos juvenis e adultos (11 a 70 anos, inclusive)) no NIH Clinical Center.

Desenho do estudo: Este será um estudo observacional prospectivo. Nenhum tratamento será administrado como parte deste estudo. Os participantes receberão o padrão de atendimento conforme determinado por seu médico assistente. Os participantes se reportarão ao NIH Clinical Center para 3 visitas cada: na linha de base (Visita 1), em 1 ano a partir da linha de base (Visita 2) e em 2 anos a partir da linha de base (Visita 3). Para reduzir a fadiga e o impacto nos resultados, cada visita do estudo será dividida em mais de uma viagem ao NIH em uma janela de 30 dias) e pode exigir que o paciente seja internado no centro clínico. Cada viagem ao NIH para uma visita de estudo pode durar até sete dias. Os procedimentos do estudo para cada visita são descritos na Seção 4 e no Apêndice A. Os dados e as amostras serão compartilhados com os investigadores do DMCRN que participam do estudo Estabelecendo Biomarcadores e Pontos Finais Clínicos na Distrofia Miotônica Tipo 1 (ENDDM1), conforme indicado no Apêndice B.

Medidas de resultado: Nenhum resultado primário e secundário específico será especificado; no entanto, a alteração nas seguintes medidas desde a linha de base pode ser usada para caracterizar o estado da linha de base e a progressão da doença ao longo do estudo: 1) força muscular; 2) miotonia; 3) testes funcionais de mão e braço; 4) medidas de marcha, equilíbrio e mobilidade; 5) medidas de MRI do músculo esquelético de massa muscular e degeneração gordurosa; 6) biomarcadores de RNA de músculo esquelético de tecido biopsiado; 7) função cognitiva; 8) medidas de ressonância magnética cerebral de volume de substância cinzenta, volume de hiperintensidade de substância branca, volume cerebral total, integridade de tratos de substância branca medidos como difusividade média e anisotropia fracional e conectividade funcional em estado de repouso por ressonância magnética funcional; 9) testes de função pulmonar; 10) Medidas de ressonância magnética do movimento e contratilidade do diafragma, função miocárdica, bem como gordura miocárdica e composição hídrica e fibrose; 11) avaliação clínica do comprometimento do sono, fala e deglutição e da motilidade gastrointestinal; e 12) biomarcadores de RNA do LCR e modificadores genéticos da gravidade do DM1 e DM2 de um estudo da GWA em colaboração com outros pesquisadores do DMCRN.