Bewertung klinischer Endpunkte und Biomarker bei Myotoner Dystrophie Typ 1 und Typ 2 (ASCEND-DM)

Ziel: Myotone Dystrophie Typ 1 (DM1) und Typ 2 (DM2) sind die häufigsten erblichen Skelettmyopathien bei Erwachsenen. RNA-Toxizität ist der zentrale Krankheitsmechanismus, gute molekulare Angriffspunkte wurden identifiziert und es gab schnelle Fortschritte bei der Entwicklung zielgerichteter Therapien. Eine unvollständige Charakterisierung und ein begrenztes biologisches Verständnis der phänotypischen Heterogenität sowie das Fehlen zuverlässiger klinischer Endpunkte und Biomarker bleiben jedoch ein Haupthindernis auf dem Weg zum therapeutischen Erfolg bei diesen Krankheiten. Die vorliegende Studie versucht, diese Hindernisse zu überwinden, indem sie auf früheren Arbeiten des Myotonic Dystrophy Clinical Research Network (DMCRN) (Studie 14-N-0132) mit den folgenden zusätzlichen Merkmalen aufbaut: 1) größere DM1-Kohorte, einschließlich 11-70-jähriger Personen; 2) einschließlich DM2-Personen, 3) längere Studiendauer; 4) Ermöglichung der Validierung von kundenspezifisch angefertigten Geräten des NIH für Längsmessungen; und 5) einschließlich nicht-muskulärer Endpunkte und Biomarker, insbesondere der Funktion der Atemwege und des zentralen Nervensystems (ZNS), die für das Überleben und die Lebensqualität wichtig sind. Das Ziel der aktuellen Studie ist die prospektive Beurteilung des Krankheitsverlaufs über 2 Jahre bei Personen mit DM1 und DM2. Ausgewählte Tests, Bildgebung und von Patienten berichtete Ergebnisse werden auf ihre Fähigkeit hin untersucht, die Krankheitslast zu quantifizieren, das Fortschreiten der Krankheit zu erkennen und Veränderungen vorherzusagen. Darüber hinaus werden wir RNA-Alternative-Spleißereignisse in Muskeln und Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) als Biomarker für den Schweregrad von DM1 und DM2 untersuchen und genetische Modifikatoren des Schweregrads von DM1 und DM2 durch eine genomweite Assoziationsstudie (GWA) untersuchen.

Studienpopulation: In diese Studie sollen bis zu 180 Teilnehmer aufgenommen werden: 120 Personen mit DM1 und 60 Personen mit DM2 (offen für Jugendliche und Erwachsene (11 bis einschließlich 70 Jahre)) am NIH Clinical Center.

Studiendesign: Dies wird eine prospektive Beobachtungsstudie sein. Im Rahmen dieser Studie wird keine Behandlung durchgeführt. Die Teilnehmer erhalten die von ihrem behandelnden Arzt festgelegte Standardbehandlung. Die Teilnehmer melden sich jeweils für 3 Besuche beim NIH Clinical Center: zu Studienbeginn (Besuch 1), 1 Jahr nach Studienbeginn (Besuch 2) und 2 Jahre nach Studienbeginn (Besuch 3). Um Ermüdung und Auswirkungen auf die Ergebnisse zu reduzieren, wird jeder Studienbesuch in mehr als eine Reise zum NIH innerhalb eines 30-Tage-Fensters aufgeteilt) und kann eine Aufnahme des Patienten in das klinische Zentrum erfordern. Jede Reise zum NIH für einen Studienbesuch kann bis zu sieben Tage dauern. Die Studienverfahren für jeden Besuch sind in Abschnitt 4 und Anhang A beschrieben. Daten und Proben werden mit DMCRN-Untersuchern geteilt, die an der Studie „Establishing Biomarkers and Clinical Endpoints in Myotonic Dystrophy Type 1“ (ENDDM1) teilnehmen, wie in Anhang B angegeben.

Ergebnismaße: Es werden keine spezifischen primären und sekundären Ergebnisse angegeben; jedoch kann die Veränderung der folgenden Maße gegenüber dem Ausgangswert verwendet werden, um den Ausgangszustand und das Fortschreiten der Krankheit im Laufe der Studie zu charakterisieren: 1) Muskelkraft; 2) Myotonie; 3) Hand- und Oberarmfunktionstests; 4) Gang-, Gleichgewichts- und Mobilitätsmaße; 5) Skelettmuskel-MRI-Maßnahmen von Muskelmasse und Fettdegeneration; 6) Skelettmuskel-RNA-Biomarker aus biopsiertem Gewebe; 7) kognitive Funktion; 8) Gehirn-MRI-Messungen des Volumens der grauen Substanz, des Hyperintensitätsvolumens der weißen Substanz, des Gesamthirnvolumens, der Integrität der Bahnen der weißen Substanz, gemessen als mittlere Diffusivität und fraktionierte Anisotropie, und der funktionellen Konnektivität im Ruhezustand durch funktionelle MRI; 9) Lungenfunktionstests; 10) MRI-Messungen der Zwerchfellbewegung und -kontraktilität, Myokardfunktion sowie myokardialer Fett- und Wasserzusammensetzung und Fibrose; 11) klinische Bewertungen von Schlaf-, Sprach- und Schluck- und gastrointestinaler Motilitätsbeeinträchtigung; und 12) CSF-RNA-Biomarker und genetische Modifikatoren des DM1- und DM2-Schweregrads aus einer GWA-Studie in Zusammenarbeit mit anderen DMCRN-Forschern.