Kliinisten päätepisteiden ja biomarkkerien arviointi myotonisessa dystrofiassa tyyppi 1 ja tyyppi 2 (ASCEND-DM)

Tavoite: Myotoninen dystrofia tyyppi 1 (DM1) ja tyyppi 2 (DM2) ovat yleisimmät perinnölliset luuston myopatiat aikuisilla. RNA-toksisuus on sairauden ydinmekanismi, hyviä molekyylikohteita on tunnistettu ja kohdennettujen hoitojen kehittäminen on edistynyt nopeasti. Epätäydellinen karakterisointi ja rajallinen biologinen ymmärrys fenotyyppisestä heterogeenisyydestä sekä luotettavien kliinisten päätepisteiden ja biomarkkerien puute ovat kuitenkin edelleen suuri este näiden sairauksien terapeuttiselle menestykselle. Tämä tutkimus pyrkii voittamaan nämä tiesulut Myotonic Dystrophy Clinical Research Networkin (DMCRN) (14-N-0132 tutkimus) aiemman työn pohjalta ja seuraavilla lisäominaisuuksilla: 1) suurempi DM1-kohortti, mukaan lukien 11-70-vuotiaat yksilöt; 2) mukaan lukien DM2-henkilöt, 3) pidempi opintojen kesto; 4) NIH:n räätälöityjen laitteiden validoinnin mahdollistaminen pitkittäismittauksia varten; ja 5) mukaan lukien ei-lihaspäätepisteet ja biomarkkerit, erityisesti hengitys- ja keskushermoston (CNS) toiminta, jotka ovat tärkeitä selviytymisen ja elämänlaadun kannalta. Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida DM1- ja DM2-tautia sairastavien henkilöiden taudin etenemistä 2 vuoden aikana. Valittujen testien, kuvantamisen ja potilaiden raportoimien tulosten perusteella arvioidaan kykyä määrittää taudin määrä, havaita taudin eteneminen ja ennustaa muutoksia. Lisäksi tutkimme lihaksen ja aivo-selkäydinnesteen (CSF) RNA:n vaihtoehtoisia silmukointitapahtumia DM1- ja DM2-vakavuuden biomarkkereina ja tutkimme DM1:n ja DM2:n vakavuuden geneettisiä muuntajia genominlaajuisen assosiaatiotutkimuksen (GWA) avulla.

Tutkimuspopulaatio: Tähän tutkimukseen on tarkoitus ilmoittautua jopa 180 osallistujaa: 120 DM1-potilasta ja 60 DM2-potilasta (avoinna sekä nuorille että aikuisille (11–70-vuotiaat, mukaan lukien)) NIH:n kliiniseen keskukseen.

Tutkimuksen suunnittelu: Tämä on tulevaisuuden havainnointitutkimus. Mitään hoitoa ei anneta osana tätä tutkimusta. Osallistujat saavat hoitavan lääkärin määräämän tavanomaisen hoidon. Osallistujat raportoivat NIH:n kliiniseen keskukseen kolmella käynnillä: lähtötilanteessa (käynti 1), 1 vuoden kuluttua lähtötilanteesta (käynti 2) ja 2 vuoden kuluttua lähtötilanteesta (käynti 3). Väsymyksen ja tuloksiin kohdistuvan vaikutuksen vähentämiseksi jokainen tutkimuskäynti jaetaan useampaan kuin yhteen NIH-matkaan 30 päivän ikkunan sisällä, ja se voi edellyttää potilaan ottamista kliiniseen keskukseen. Jokainen matka NIH:hen opintovierailulle voi kestää jopa seitsemän päivää. Jokaisen käynnin tutkimusmenettelyt on kuvattu osiossa 4 ja liitteessä A. Tiedot ja näytteet jaetaan DMCRN-tutkijoille, jotka osallistuvat tutkimukseen Biomarkkerien ja kliinisten päätepisteiden määrittäminen myotonisen dystrofian tyypin 1 (ENDDM1) liitteen B mukaisesti.

Tulostoimenpiteet: Erityisiä ensisijaisia ​​ja toissijaisia ​​tuloksia ei määritellä; kuitenkin seuraavien mittareiden muutosta lähtötilanteesta voidaan käyttää luonnehtimaan lähtötilannetta ja taudin etenemistä tutkimuksen aikana: 1) lihasvoima; 2) myotonia; 3) käsien ja olkavarren toimintakokeet; 4) askelmitat, tasapaino ja liikkuvuus; 5) luustolihasten MRI-mittaukset lihasmassasta ja rasvakudoksen rappeutumisesta; 6) luustolihaksen RNA-biomarkkerit biopsioidusta kudoksesta; 7) kognitiivinen toiminta; 8) aivojen MRI-mittaukset harmaan aineen tilavuudesta, valkoisen aineen hyperintensiteettitilavuudesta, koko aivojen tilavuudesta, valkoisen aineen ratojen eheydestä mitattuna keskimääräisenä diffuusiona ja fraktionaalisena anisotropiana ja lepotilan toiminnallinen yhteys toiminnallisella MRI:llä; 9) keuhkojen toimintakokeet; 10) MRI-mittaukset pallean liikkeestä ja supistumiskyvystä, sydänlihaksen toiminnasta sekä sydänlihaksen rasva- ja vesikoostumuksesta ja fibroosista; 11) kliiniset arvioinnit unen, puheen ja nielemisen sekä maha-suolikanavan motiliteettihäiriöstä; ja 12) CSF RNA -biomarkkerit ja DM1- ja DM2-vakavuuden geneettiset muuntajat GWA-tutkimuksesta yhteistyössä muiden DMCRN-tutkijoiden kanssa.