Vurdering av kliniske endepunkter og biomarkører i myotonisk dystrofi type-1 og type 2 (ASCEND-DM)

Mål: Myotonisk dystrofi type 1 (DM1) og type 2 (DM2) er de vanligste arvelige skjelettmyopatiene hos voksne. RNA-toksisitet er kjernesykdomsmekanismen, gode molekylære mål er identifisert og det har vært rask fremgang i utviklingen av målrettede terapier. Imidlertid er ufullstendig karakterisering og begrenset biologisk forståelse av fenotypisk heterogenitet, og mangel på pålitelige kliniske endepunkter og biomarkører fortsatt et stort hinder på veien til terapeutisk suksess i disse sykdommene. Denne studien søker å overvinne disse veisperringene ved å bygge på tidligere arbeid fra Myotonic Dystrophy Clinical Research Network (DMCRN) (14-N-0132 studie) med følgende tilleggsfunksjoner: 1) større DM1-kohort inkludert 11 - 70 år gamle individer; 2) inkludert DM2-individer, 3) lengre studietid; 4) tillate validering av spesialbygde NIH-enheter for lengdemålinger; og 5) inkludert ikke-muskelende endepunkter og biomarkører, spesifikt funksjon av luftveier og sentralnervesystem (CNS), som er viktige for overlevelse og livskvalitet. Målet med denne studien er å prospektivt vurdere sykdomsprogresjonen over 2 år hos individer med DM1 og DM2. Utvalgte tester, bildediagnostikk og pasientrapporterte utfall vil bli vurdert for evne til å kvantifisere sykdomsbyrden, oppdage sykdomsprogresjon og forutsi endringer. I tillegg vil vi undersøke muskel- og cerebrospinalvæske (CSF) RNA alternative spleisehendelser som biomarkører for DM1- og DM2-alvorlighetsgrad og utforske genetiske modifikatorer av DM1- og DM2-alvorlighetsgrad ved studie av genom bred assosiasjon (GWA).

Studiepopulasjon: Denne studien planlegger å registrere opptil 180 deltakere: 120 individer med DM1 og 60 individer med DM2 (åpent for både unge og voksne individer (11 til 70 år, inkludert)) ved NIH Clinical Center.

Studiedesign: Dette vil være en prospektiv observasjonsstudie. Ingen behandling vil bli gitt som en del av denne studien. Deltakerne vil motta standardbehandling som bestemt av deres behandlende lege. Deltakerne vil rapportere til NIH Clinical Center for 3 besøk hver: ved baseline (besøk 1), 1 år fra baseline (besøk 2) og 2 år fra baseline (besøk 3). For å redusere tretthet og innvirkning på resultatene, deles hvert studiebesøk i mer enn én tur til NIH innen et 30 dagers vindu) og kan kreve at pasienten legges inn på det kliniske senteret. Hver tur til NIH for et studiebesøk kan vare i opptil syv dager. Studieprosedyrer for hvert besøk er skissert i seksjon 4 og vedlegg A. Data og prøver vil bli delt med DMCRN-etterforskere som deltar i etablering av biomarkører og kliniske endepunkter i myotonisk dystrofi type 1 (ENDDM1)-studie som angitt i vedlegg B.

Utfallsmål: Ingen spesifikke primære og sekundære utfall vil bli spesifisert; endringen i følgende mål fra baseline kan imidlertid brukes til å karakterisere baseline status og sykdomsprogresjon i løpet av studien: 1) muskelstyrke; 2) myotoni; 3) funksjonstester for hånd og overarm; 4) mål på gang, balanse og bevegelighet; 5) MR-målinger av skjelettmuskulatur av muskelmasse og fettdegenerasjon; 6) skjelettmuskel-RNA-biomarkører fra biopsiert vev; 7) kognitiv funksjon; 8) hjerne-MR-mål av gråstoffvolum, hyperintensitetsvolum for hvit substans, helhjernevolum, integritet av hvite substansområder målt som gjennomsnittlig diffusivitet og fraksjonell anisotropi og funksjonell tilkobling i hviletilstand ved funksjonell MR; 9) lungefunksjonstester; 10) MR-målinger av diafragmabevegelse og kontraktilitet, myokardfunksjon samt myokardfett og vannsammensetning og fibrose; 11) kliniske vurderinger av søvn, tale og svelge og gastrointestinal motilitetssvikt; og 12) CSF RNA biomarkører og genetiske modifikatorer av DM1 og DM2 alvorlighetsgrad fra en GWA studie i samarbeid med andre DMCRN forskere.