iSCORE：结肠癌和直肠癌的免疫治疗测序

纳入标准

1. ≥18岁的男性或女性患者
2. 经组织学证实患有晚期/转移性 RAS/RAF 野生型结肠或直肠腺癌的患者，这些患者之前曾对 EGFR 阻滞剂作为单一药物或联合化疗有放射学反应，但随后根据医生判断对该治疗进行了进展/变得难治。 在 EGFR 抑制剂作为单一药物或联合化疗治疗结束和 iSCORE 研究筛选之间，患者不应接受任何其他全身性抗癌治疗
3. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0 或 1
4. 根据研究者评估，在知情同意时估计预期寿命至少为 3 个月

5. 充分的器官功能定义如下：

   我。嗜中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 × 109/L（在第一次研究药物给药前 4 周内稳定脱离任何生长因子） ii. 血小板计数 ≥ 100 × 109/L（在首次研究药物给药后 2 周内不允许输血以达到此水平） iii. 血红蛋白 ≥ 8.5 g/dL（在首次研究药物给药后 2 周内不允许输血以达到该水平） iv. 肌酐 < 1.5 X ULN 或肌酐清除率 ≥ 40 mL/min（Cockcroft-Gault 公式） v. AST 和 ALT 水平 ≤ 3 × ULN vi. 脂肪酶和淀粉酶 < 1.5 ULN vii。 总胆红素水平≤ 1.5 ULN（必须具有正常直接胆红素的吉尔伯特综合征患者除外） viii. 正常甲状腺功能或根据研究者评估进行稳定的激素补充 ix. 白蛋白 >28 g/dL x。 首次研究药物给药后 6 个月内通过 TTE 记录 LVEF ≥ 50% 的 LVEF 评估

6. 筛查育龄妇女时血清或尿液妊娠试验阴性**
7. 如果存在受孕风险，则在最后一次治疗给药后，在整个研究期间对男性和女性患者实施高效避孕，女性至少 165 天，男性至少 225 天。 请参阅第 9.15 节 - 怀孕报告，了解可接受和不可接受的避孕方法的详细信息。
8. 患者必须同意并有资格接受强制性基线和顺序活检；在这种情况下，如研究者判断无法在可接受的临床风险下获得标本，则患者仍可能被纳入研究。 患者不得在活检时进行抗凝治疗或在活检前 7 天服用阿司匹林/氯吡格雷
9. 先前治疗的急性影响已解决至基线严重程度或≤1 级，但研究者判断不构成安全风险的 AE 除外
10. 签署并注明日期的知情同意书
11. 患者愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室检查和其他程序。 被非自愿监禁的囚犯和病人被排除在外
12. RECIST v 1.1 响应评估标准定义的可测量疾病的存在 ** 定义为能够怀孕的绝经前女性。 这包括口服、注射或机械避孕的妇女

排除标准

如果满足以下任何排除标准，则患者不符合试验条件：

1. 在计划给予第一个研究治疗剂量之前 4 周内接受全身治疗
2. 进入研究前 4 周内进行大手术或 14 天内进行放射治疗。 允许对转移性病灶进行先前的姑息性放疗，前提是在进入研究前 48 小时完成，并且至少有一个可测量的病灶未被照射
3. 在进入研究前 4 周内和/或参与研究期间参与涉及研究药物的其他研究
4. 既往接触过免疫检查点抑制剂或免疫共刺激药物，例如但不限于抗 CTLA-4、抗 PD-1、抗 PDL1、抗 PD-2、抗 KIR、抗 CD137、抗LAG-3、抗 OX40 抗体或 IDO 或 CXCR2 靶向药物
5. 已知对单克隆抗体或相关化合物或其任何成分（例如 对用聚山梨酯 80 配制的药物有严重超敏反应的历史），任何过敏反应或不受控制的哮喘病史（定义为部分控制的哮喘的 3 个或更多特征）
6. 目前正在使用免疫抑制药物，但以下情况除外： a.鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）； b. 生理剂量≤ 10 mg/天泼尼松或等效剂量的全身性皮质类固醇； C。 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）
7. 需要全身治疗的活动性感染
8. 任何活动性恶性肿瘤，除了经过充分治疗的原位宫颈癌、局限性非黑色素瘤皮肤癌或其他可局部治愈的癌症，包括浅表性膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈癌或乳腺癌

9. 严重的急性或慢性感染包括：

   • 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或已知获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 检测呈阳性的已知历史
   • HBV 表面抗原和/或确认性 HCV RNA 检测呈阳性（如果抗 HCV 抗体检测呈阳性）

10. 所有脑转移患者，符合以下标准者除外：

    • 已接受局部治疗且在入组前至少 2 周临床稳定的脑转移瘤
    • 没有与疾病脑部定位相关的持续神经系统症状（脑转移治疗后遗症是可以接受的）
    • 患者必须停用类固醇或使用稳定或递减剂量的每日 <10 毫克泼尼松（或等效药物）
11. 既往器官移植，包括同种异体干细胞移植
12. 在过去 2 年中需要全身治疗的任何活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的。

13. 不受控制或严重的心血管疾病，包括但不限于以下任何一种：

    1. 同意前 6 个月内发生过心肌梗塞 (MI) 或中风/短暂性脑缺血发作 (TIA)
    2. 同意前 3 个月内未控制的心绞痛
    3. 任何有临床意义的心律失常病史（例如室性心动过速、心室颤动、尖端扭转型室性心动过速或控制不佳的心房颤动）
    4. QTc 延长 > 480 毫秒
    5. 其他有临床意义的心血管疾病史（即心肌病、纽约心脏协会 [NYHA] 功能分类 III-IV 的充血性心力衰竭、心包炎、显着心包积液、显着冠状动脉支架闭塞、控制不佳的深静脉血栓形成等）
    6. 心血管疾病相关的每日补充氧气需求
    7. 两次或多次心梗史或两次或多次冠状动脉血运重建手术史
    8. 有心肌炎病史的患者，无论病因如何
14. 肌钙蛋白 T (TnT) 或 I (TnI) > 2 × 机构 ULN。 如果 24 小时内的重复水平≤1 x ULN，则允许 TnT 或 TnI 水平在 > 1 至 2 × ULN 之间的患者。 如果 TnT 或 TnI 水平在 24 小时内 >1 至 2 × ULN，患者可能会接受心脏评估，并根据 PI 的判断考虑接受治疗。 当无法获得 24 小时内的重复水平时，应尽快进行重复测试。 如果超过 24 小时的 TnT 或 TnI 重复水平 < 2 x ULN，患者可能会接受心脏评估并根据 CI 的判断考虑接受治疗
15. 有间质性肺病病史或肺纤维化放射学证据的患者
16. 与既往治疗相关的持续毒性（NCI CTCAE v. 5.0 等级 > 1），脱发、≤ 2 级感觉神经病变或根据研究者判断不构成安全风险的其他≤ 2 级除外是可接受的
17. 怀孕或哺乳期（有生育能力的女性必须在治疗开始前 3 天内和治疗期间每个月的妊娠试验呈阴性
18. 已知的酒精或药物滥用
19. 其他严重的急性或慢性疾病，包括结肠炎、炎症性肠病、肺炎、肺纤维化或精神疾病，包括近期（过去一年内）或活跃的自杀意念或行为；或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究治疗给药相关的风险，或可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合参加本研究
20. 任何会禁止理解或提供知情同意的精神疾病
21. 研究药物首次给药后 4 周内和试验期间禁止接种疫苗，灭活疫苗除外
22. 在知情同意之前的一年中确认有脑炎、脑膜炎或不受控制的癫痫病史