iSCORE: Immunterapi-sekventering i tyktarms- og rektalkræft

Inklusionskriterier

1. Mandlige eller kvindelige patienter i alderen ≥18 år
2. Patienter med histologisk bekræftet fremskreden/metastatisk RAS/RAF vildtype tyktarms- eller rektaladenokarcinom, som havde et tidligere radiologisk respons på EGFR-blokade som et enkelt middel eller i kombination med kemoterapi, men som efterfølgende er udviklet/ blevet refraktære over for denne behandling baseret på lægens vurdering. Patienter bør ikke have modtaget anden systemisk anti-cancerbehandling mellem afslutningen af ​​behandlingen med EGFR-hæmmere som et enkelt middel eller i kombination med kemoterapi og screening for iSCORE-studiet
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1
4. Estimeret forventet levetid på mindst 3 måneder på tidspunktet for informeret samtykke pr. Investigator-vurdering

5. Tilstrækkelig organfunktion som defineret af følgende:

   jeg. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (stabil fra enhver vækstfaktor inden for 4 uger før indgivelse af første studielægemiddel) ii. Trombocyttal ≥ 100 × 109/L (Transfusion for at opnå dette niveau er ikke tilladt inden for 2 uger efter indgivelse af første studielægemiddel) iii. Hæmoglobin ≥ 8,5 g/dL (Transfusion for at opnå dette niveau er ikke tilladt inden for 2 uger efter indgivelse af første studielægemiddel) iv. Kreatinin < 1,5 X ULN eller kreatininclearance ≥ 40 mL/min (Cockcroft-Gault formel) v. AST- og ALT-niveauer ≤ 3 × ULN vi. Lipase og amylase < 1,5 ULN vii. Totalt bilirubinniveau ≤ 1,5 ULN (undtagen patienter med Gilberts syndrom, som skal have et normalt direkte bilirubin) viii. Normal skjoldbruskkirtelfunktion eller stabilt hormontilskud pr. investigator vurdering ix. Albumin >28 g/dL x. LVEF-vurdering med dokumenteret LVEF ≥ 50 % af TTE inden for 6 måneder fra første undersøgelseslægemiddeladministration

6. Negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening for kvinder i den fødedygtige alder**
7. Meget effektiv prævention til både mandlige og kvindelige patienter gennem hele undersøgelsen og i mindst 165 dage for kvinder 225 dage for mænd efter sidste behandlingsindgivelse, hvis der er risiko for befrugtning. Se venligst afsnit 9.15 - Graviditetsrapportering for detaljer om acceptable og uacceptable præventionsmetoder.
8. Patienten skal give samtykke og være berettiget til at gennemgå obligatoriske baseline og sekventielle biopsier; i et sådant tilfælde, at en prøve ikke kan udtages med acceptabel klinisk risiko som vurderet af investigator, kan patienter stadig inkluderes i undersøgelsen. Patienter må ikke antikoaguleres på tidspunktet for biopsi eller på aspirin/clopidogrel i 7 dage før biopsi
9. Forsvundet akutte virkninger af tidligere behandling til baseline sværhedsgrad eller ≤grad 1 undtagen bivirkninger, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko efter investigators vurdering
10. Underskrevet og dateret informeret samtykke
11. Patienter, der er villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests og andre procedurer. Fanger og patienter, der er tvangsfængslet, er udelukket
12. Tilstedeværelse af målbar sygdom som defineret af RECIST v 1.1 kriterier for responsvurdering ** Defineret som en præmenopausal kvinde, der er i stand til at blive gravid. Dette omfatter kvinder på oral, injicerbar eller mekanisk prævention

Eksklusionskriterier

Patienter er ikke kvalificerede til forsøget, hvis nogen af ​​nedenstående eksklusionskriterier er opfyldt:

1. Systemisk terapi inden for 4 uger før den planlagte administration af den første undersøgelsesbehandlingsdosis
2. Større operation inden for 4 uger eller strålebehandling inden for 14 dage før studiestart. Forudgående palliativ strålebehandling af metastaserende læsion(er) er tilladt, forudsat at den er afsluttet 48 timer før studiestart, og der er mindst én målbar læsion, der ikke er blevet bestrålet
3. Deltagelse i andre undersøgelser, der involverer forsøgslægemidler inden for 4 uger før studiestart og/eller under undersøgelsesdeltagelse
4. Tidligere eksponering for immuncheckpoint-hæmmere eller immun-co-stimulerende lægemidler såsom, men ikke begrænset til, anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PDL1, anti-PD-2, anti-KIR, anti-CD137, anti- LAG-3, anti-OX40 antistoffer eller IDO eller CXCR2 målrettede midler
5. Kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner (grad ≥ 3 NCI CTCAE v 5.0) over for monoklonale antistoffer eller beslægtede forbindelser eller nogen af ​​deres komponenter (f.eks. anamnese med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for lægemidler formuleret med polysorbat 80), enhver historie med anafylaksi eller ukontrolleret astma (defineret som 3 eller flere træk ved delvist kontrolleret astma)
6. Nuværende brug af immunsuppressiv medicin, UNDTAGET følgende: a. intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion); b. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤ 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende; c. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
7. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
8. Enhver aktiv malignitet, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ, lokaliseret ikke-melanom hudkræft eller andre lokalt helbredelige kræftformer, herunder overfladisk blærekræft, carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst

9. Betydelige akutte eller kroniske infektioner, herunder blandt andre:

   • Kendt historie med at teste positiv test for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)
   • Positiv test for HBV overfladeantigen og/eller bekræftende HCV RNA (hvis anti-HCV antistof testet positivt)

10. Alle patienter med hjernemetastaser, undtagen dem, der opfylder følgende kriterier:

    • Hjernemetastaser, der er blevet behandlet lokalt og er klinisk stabile i mindst 2 uger før indskrivning
    • Ingen vedvarende neurologiske symptomer, der er relateret til hjernens lokalisering af sygdommen (følger, der er en konsekvens af behandlingen af ​​hjernemetastaserne er acceptable)
    • Patienter skal enten være steroidfri eller på en stabil eller faldende dosis på <10 mg daglig prednison (eller tilsvarende)
11. Forudgående organtransplantation, herunder allogen stamcelletransplantation
12. Enhver aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi ved binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.

13. Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til, et af følgende:

    1. Myokardieinfarkt (MI) eller slagtilfælde/forbigående iskæmisk anfald (TIA) inden for de 6 måneder forud for samtykke
    2. Ukontrolleret angina inden for 3 måneder før samtykke
    3. Enhver historie med klinisk signifikante arytmier (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation, torsades de pointes eller dårligt kontrolleret atrieflimren)
    4. QTc forlængelse > 480 msek
    5. Anamnese med anden klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (dvs. kardiomyopati, kongestiv hjertesvigt med New York Heart Association [NYHA] funktionel klassifikation III-IV, pericarditis, signifikant perikardiel effusion, signifikant koronar stentokklusion, dårligt kontrolleret dyb venetrombose osv.)
    6. Kardiovaskulær sygdomsrelateret behov for daglig supplerende ilt
    7. Anamnese med to eller flere MI'er ELLER to eller flere koronare revaskulariseringsprocedurer
    8. Patienter med myokarditis i anamnesen, uanset ætiologi
14. Troponin T (TnT) eller I (TnI) > 2 × institutionel ULN. Patienter med TnT- eller TnI-niveauer mellem > 1 til 2 × ULN vil blive tilladt, hvis gentagne niveauer inden for 24 timer er ≤1 x ULN. Hvis TnT- eller TnI-niveauer er >1 til 2 × ULN inden for 24 timer, kan patienten gennemgå en hjerteevaluering og overvejes til behandling baseret på PI'ens skøn. Når gentagne niveauer inden for 24 timer ikke er tilgængelige, bør en gentagelsestest udføres så hurtigt som muligt. Hvis gentagne TnT- eller TnI-niveauer ud over 24 timer er < 2 x ULN, kan patienten gennemgå en hjerteevaluering og overvejes til behandling baseret på CI's skøn
15. Patienter med en historie med interstitiel lungesygdom eller radiologiske tegn på lungefibrose
16. Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling (NCI CTCAE v. 5.0 Grade > 1) undtagen alopeci, sensorisk neuropati Grad ≤ 2 eller anden Grad ≤ 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på investigators vurdering, er acceptable
17. Graviditet eller amning (kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 3 dage før behandlingsstart og hver måned under behandlingen
18. Kendt alkohol- eller stofmisbrug
19. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, herunder colitis, inflammatorisk tarmsygdom, pneumonitis, lungefibrose eller psykiatriske tilstande, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd; eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse
20. Enhver psykiatrisk tilstand, der ville forbyde forståelsen eller afgivelsen af ​​informeret samtykke
21. Vaccination inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidler og under forsøg er forbudt, undtagen for administration af inaktiverede vacciner
22. En bekræftet historie med hjernebetændelse, meningitis eller ukontrollerede anfald i året før informeret samtykke