iSCORE: Sequenciamento de imunoterapia em câncer de cólon e reto

Critério de inclusão

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥18 anos
2. Pacientes com RAS/RAF tipo selvagem avançado/metastático confirmado histologicamente ou adenocarcinoma retal que tiveram uma resposta radiológica anterior ao bloqueio de EGFR como um agente único ou em combinação com quimioterapia, mas subsequentemente progrediram/tornaram-se refratários a este tratamento com base no julgamento do médico. Os pacientes não devem ter recebido nenhuma outra terapia anticancerígena sistêmica entre o fim do tratamento com inibidores de EGFR como agentes únicos ou em combinação com quimioterapia e triagem para o estudo iSCORE
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
4. Expectativa de vida estimada de pelo menos 3 meses no momento do consentimento informado por avaliação do investigador

5. Funcionamento adequado dos órgãos conforme definido a seguir:

   eu. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (estável de qualquer fator de crescimento dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo) ii. Contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L (a transfusão para atingir este nível não é permitida dentro de 2 semanas após a primeira administração do medicamento do estudo) iii. Hemoglobina ≥ 8,5 g/dL (a transfusão para atingir este nível não é permitida dentro de 2 semanas após a primeira administração do medicamento do estudo) iv. Creatinina < 1,5 X LSN ou depuração de creatinina ≥ 40 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault) v. Níveis de AST e ALT ≤ 3 x LSN vi. Lipase e amilase < 1,5 LSN vii. Nível de bilirrubina total ≤ 1,5 LSN (exceto pacientes com síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina direta normal) viii. Função tireoidiana normal ou com suplementação hormonal estável de acordo com a avaliação do investigador ix. Albumina >28 g/dL x. Avaliação da FEVE com FEVE documentada ≥ 50% por ETT dentro de 6 meses a partir da primeira administração do medicamento do estudo

6. Teste de gravidez de soro ou urina negativo na triagem para mulheres com potencial para engravidar**
7. Contracepção altamente eficaz para pacientes do sexo masculino e feminino ao longo do estudo e por pelo menos 165 dias para as mulheres 225 dias para os homens após a última administração do tratamento, se houver risco de concepção. Consulte a Seção 9.15 - Notificação de gravidez para obter detalhes sobre métodos contraceptivos aceitáveis ​​e inaceitáveis.
8. O paciente deve consentir e ser elegível para se submeter a biópsias iniciais e sequenciais obrigatórias; no caso em que uma amostra não pode ser obtida com risco clínico aceitável, conforme julgado pelo investigador, os pacientes ainda podem ser incluídos no estudo. Os pacientes não devem ser anticoagulados no momento da biópsia ou em aspirina/clopidogrel por 7 dias antes da biópsia
9. Efeitos agudos resolvidos da terapia anterior até a gravidade da linha de base ou ≤ Grau 1, exceto para EAs que não constituem um risco de segurança pelo julgamento do investigador
10. Consentimento informado assinado e datado
11. Pacientes dispostos e capazes de cumprir consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos. Prisioneiros e pacientes encarcerados involuntariamente são excluídos
12. Presença de doença mensurável conforme definido pelos critérios RECIST v 1.1 para avaliação de resposta ** Definida como uma mulher na pré-menopausa capaz de engravidar. Isso inclui mulheres em uso de contracepção oral, injetável ou mecânica

Critério de exclusão

Os pacientes não são elegíveis para o estudo se algum dos critérios de exclusão abaixo for atendido:

1. Terapia sistêmica dentro de 4 semanas antes da administração planejada da primeira dose de tratamento do estudo
2. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas ou radioterapia dentro de 14 dias antes da entrada no estudo. Radioterapia paliativa prévia para lesão(ões) metastática(s) é permitida, desde que tenha sido concluída 48 horas antes da entrada no estudo e haja pelo menos uma lesão mensurável que não tenha sido irradiada
3. Participação em outros estudos envolvendo drogas experimentais dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo e/ou durante a participação no estudo
4. Exposição prévia a inibidores do ponto de controle imunológico ou medicamentos coestimuladores imunológicos, como, entre outros, anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PDL1, anti-PD-2, anti-KIR, anti-CD137, anti- LAG-3, anticorpos anti-OX40 ou agentes direcionados a IDO ou CXCR2
5. Reações de hipersensibilidade graves conhecidas (Grau ≥ 3 NCI CTCAE v 5.0) a anticorpos monoclonais ou compostos relacionados ou qualquer um de seus componentes (por exemplo, história de reações graves de hipersensibilidade a medicamentos formulados com polissorbato 80), qualquer história de anafilaxia ou asma descontrolada (definida como 3 ou mais características de asma parcialmente controlada)
6. Uso atual de medicação imunossupressora, EXCETO: a. esteróides tópicos intranasais, inalados ou injeção local de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular); b. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente; c. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
7. Infecção ativa que requer terapia sistêmica
8. Qualquer malignidade ativa, com exceção de carcinoma cervical in situ adequadamente tratado, câncer de pele não melanoma localizado ou outros cânceres localmente curáveis, incluindo câncer superficial de bexiga, carcinoma in situ de próstata, colo do útero ou mama

9. Infecções agudas ou crônicas significativas, incluindo, entre outras:

   • História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida conhecida (AIDS)
   • Teste positivo para antígeno de superfície do HBV e/ou RNA do HCV confirmatório (se o anticorpo anti-HCV for positivo)

10. Todos os pacientes com metástases cerebrais, exceto aqueles que atendem aos seguintes critérios:

    • Metástases cerebrais que foram tratadas localmente e estão clinicamente estáveis ​​por pelo menos 2 semanas antes da inscrição
    • Ausência de sintomas neurológicos contínuos relacionados à localização cerebral da doença (sequelas decorrentes do tratamento das metástases cerebrais são aceitáveis)
    • Os pacientes devem estar sem esteróides ou em uma dose estável ou decrescente de <10mg de prednisona diária (ou equivalente)
11. Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco
12. Qualquer doença autoimune ativa que tenha exigido tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.

13. Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:

    1. Infarto do miocárdio (IM) ou acidente vascular cerebral/ataque isquêmico transitório (AIT) nos 6 meses anteriores ao consentimento
    2. Angina não controlada nos 3 meses anteriores ao consentimento
    3. Qualquer história de arritmias clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, torsades de pointes ou fibrilação atrial mal controlada)
    4. Prolongamento do QTc > 480 mseg
    5. História de outra doença cardiovascular clinicamente significativa (isto é, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca congestiva com classificação funcional III-IV da New York Heart Association [NYHA], pericardite, derrame pericárdico significativo, oclusão significativa de stent coronário, trombose venosa profunda mal controlada, etc.)
    6. Necessidade relacionada à doença cardiovascular de oxigênio suplementar diário
    7. História de dois ou mais infartos do miocárdio OU dois ou mais procedimentos de revascularização coronária
    8. Pacientes com história de miocardite, independentemente da etiologia
14. Troponina T (TnT) ou I (TnI) > 2 × LSN institucional. Pacientes com níveis de TnT ou TnI entre > 1 a 2 × LSN serão permitidos se os níveis repetidos em 24 horas forem ≤1 x LSN. Se os níveis de TnT ou TnI forem >1 a 2 × LSN dentro de 24 horas, o paciente pode passar por uma avaliação cardíaca e ser considerado para tratamento com base no critério do PI. Quando os níveis repetidos dentro de 24 horas não estiverem disponíveis, um teste repetido deve ser realizado o mais rápido possível. Se os níveis de repetição de TnT ou TnI além de 24 horas forem < 2 x LSN, o paciente pode passar por uma avaliação cardíaca e ser considerado para tratamento, a critério do IC
15. Pacientes com história de doença pulmonar intersticial ou evidência radiológica de fibrose pulmonar
16. Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (NCI CTCAE v. 5.0 Grau > 1), exceto alopecia, neuropatia sensorial Grau ≤ 2 ou outro Grau ≤ 2 que não constitua um risco de segurança com base no julgamento do investigador é aceitável
17. Gravidez ou lactação (as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo nos 3 dias anteriores ao início do tratamento e todos os meses durante o tratamento
18. Abuso conhecido de álcool ou drogas
19. Outras condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo colite, doença inflamatória intestinal, pneumonite, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo
20. Qualquer condição psiquiátrica que impeça a compreensão ou prestação de consentimento informado
21. A vacinação dentro de 4 semanas após a primeira dose dos medicamentos do estudo e durante o estudo é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas
22. Uma história confirmada de encefalite, meningite ou convulsões descontroladas no ano anterior ao consentimento informado