iSCORE: Sekwencjonowanie immunoterapii w raku okrężnicy i odbytnicy

Kryteria przyjęcia

1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥18 lat
2. Pacjenci z histologicznie potwierdzonym zaawansowanym/przerzutowym gruczolakorakiem okrężnicy lub odbytnicy RAS/RAF typu dzikiego, u których wystąpiła wcześniej radiologiczna odpowiedź na blokadę EGFR w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią, ale nastąpiła progresja/stała się oporna na to leczenie na podstawie oceny lekarza. Pacjenci nie powinni otrzymywać żadnej innej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej między zakończeniem leczenia inhibitorami EGFR w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią i badaniem przesiewowym w badaniu iSCORE
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
4. Szacunkowa oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące w momencie wyrażenia świadomej zgody według oceny badacza

5. Odpowiednie funkcjonowanie narządów określone w następujący sposób:

   I. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/l (stabilna niezależnie od czynnika wzrostu w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku) ii. Liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l (transfuzja w celu osiągnięcia tego poziomu nie jest dozwolona w ciągu 2 tygodni od pierwszego podania badanego leku) iii. Hemoglobina ≥ 8,5 g/dl (Transfuzja w celu osiągnięcia tego poziomu nie jest dozwolona w ciągu 2 tygodni od pierwszego podania badanego leku) iv. Kreatynina < 1,5 X GGN lub klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta) v. Poziomy AST i ALT ≤ 3 × GGN vi. Lipaza i amylaza < 1,5 GGN vii. Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, którzy muszą mieć prawidłowe stężenie bilirubiny bezpośredniej) viii. Prawidłowa czynność tarczycy lub stabilna suplementacja hormonalna według oceny badacza ix. Albumina >28 g/dl x. Ocena LVEF z udokumentowaną LVEF ≥ 50% metodą TTE w ciągu 6 miesięcy od pierwszego podania badanego leku

6. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego u kobiet w wieku rozrodczym**
7. Wysoce skuteczna antykoncepcja zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet przez cały okres badania i przez co najmniej 165 dni dla kobiet i 225 dni dla mężczyzn po ostatnim podaniu leku, jeśli istnieje ryzyko poczęcia. Szczegółowe informacje na temat dopuszczalnych i niedopuszczalnych metod antykoncepcji znajdują się w punkcie 9.15 — Zgłaszanie ciąży.
8. Pacjent musi wyrazić zgodę i kwalifikować się do poddania się obowiązkowym podstawowym i sekwencyjnym biopsjom; w takim przypadku, gdy próbki nie można uzyskać przy akceptowalnym ryzyku klinicznym, ocenianym przez badacza, pacjenci nadal mogą być włączeni do badania. Pacjenci nie mogą otrzymywać leków przeciwzakrzepowych w czasie biopsji ani aspiryny/klopidogrelu przez 7 dni przed biopsją
9. Usunięcie ostrych skutków wcześniejszej terapii do poziomu wyjściowego lub stopnia ≤1, z wyjątkiem zdarzeń niepożądanych, które według oceny badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa
10. Podpisana i opatrzona datą świadoma zgoda
11. Pacjenci chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur. Wyłączeni są więźniowie i pacjenci przebywający w więzieniach niedobrowolnie
12. Obecność mierzalnej choroby zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi RECIST v 1.1 ** Zdefiniowana jako kobieta przed menopauzą zdolna do zajścia w ciążę. Obejmuje to kobiety stosujące antykoncepcję doustną, w formie zastrzyków lub mechaniczną

Kryteria wyłączenia

Pacjenci nie kwalifikują się do badania, jeśli którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia jest spełnione:

1. Terapia ogólnoustrojowa w ciągu 4 tygodni przed planowanym podaniem pierwszej dawki badanego leku
2. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni lub radioterapia w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania. Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia paliatywna zmian przerzutowych, pod warunkiem że została ona zakończona 48 godzin przed włączeniem do badania i istnieje co najmniej jedna mierzalna zmiana, która nie została napromieniowana
3. Uczestnictwo w innych badaniach obejmujących badane leki w ciągu 4 tygodni przed przystąpieniem do badania i/lub w trakcie udziału w badaniu
4. Wcześniejsza ekspozycja na inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego lub leki kostymulujące układ odpornościowy, takie jak między innymi anty-CTLA-4, anty-PD-1, anty-PDL1, anty-PD-2, anty-KIR, anty-CD137, anty- LAG-3, przeciwciała anty-OX40 lub czynniki ukierunkowane na IDO lub CXCR2
5. Znane ciężkie reakcje nadwrażliwości (stopień ≥ 3 wg NCI CTCAE v 5.0) na przeciwciała monoklonalne lub związki pokrewne lub którykolwiek z ich składników (np. historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na leki zawierające polisorbat 80), jakakolwiek historia anafilaksji lub niekontrolowanej astmy (zdefiniowanej jako 3 lub więcej cech częściowo kontrolowanej astmy)
6. Bieżące stosowanie leków immunosupresyjnych, Z WYJĄTKIEM: a. donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcie steroidu (np. wstrzyknięcie dostawowe); B. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub równoważne; C. Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
7. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
8. Każdy aktywny nowotwór złośliwy, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka szyjki macicy in situ, zlokalizowanego nieczerniakowego raka skóry lub innych miejscowo uleczalnych nowotworów, w tym powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi

9. Znaczące ostre lub przewlekłe infekcje, w tym między innymi:

   • Znana historia pozytywnego wyniku testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS)
   • Pozytywny wynik testu na antygen powierzchniowy HBV i/lub potwierdzający RNA HCV (jeśli wynik testu na obecność przeciwciał anty-HCV był pozytywny)

10. Wszyscy pacjenci z przerzutami do mózgu, z wyjątkiem tych, którzy spełniają następujące kryteria:

    • Przerzuty do mózgu, które były leczone miejscowo i są stabilne klinicznie przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem
    • Brak utrzymujących się objawów neurologicznych związanych z lokalizacją choroby w mózgu (dopuszczalne są następstwa leczenia przerzutów do mózgu)
    • Pacjenci muszą albo odstawić sterydy, albo przyjmować stabilną lub zmniejszającą się dawkę prednizonu <10 mg na dobę (lub równoważną)
11. Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych
12. Jakakolwiek czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.

13. Niekontrolowana lub istotna choroba układu krążenia, w tym między innymi:

    1. Zawał mięśnia sercowego (MI) lub udar mózgu/przemijający atak niedokrwienny (TIA) w ciągu 6 miesięcy przed wyrażeniem zgody
    2. Niekontrolowana dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy przed wyrażeniem zgody
    3. Każda historia klinicznie istotnych zaburzeń rytmu (takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór, torsades de pointes lub słabo kontrolowane migotanie przedsionków)
    4. wydłużenie odstępu QTc > 480 ms
    5. Historia innych klinicznie istotnych chorób sercowo-naczyniowych (tj. kardiomiopatia, zastoinowa niewydolność serca w klasyfikacji czynnościowej III-IV NYHA, zapalenie osierdzia, znaczny wysięk osierdziowy, znaczna niedrożność stentu wieńcowego, źle kontrolowana zakrzepica żył głębokich itp.)
    6. Zapotrzebowanie na codzienną suplementację tlenu związane z chorobami układu krążenia
    7. Historia dwóch lub więcej MI LUB dwóch lub więcej zabiegów rewaskularyzacji wieńcowej
    8. Pacjenci z zapaleniem mięśnia sercowego w wywiadzie, niezależnie od etiologii
14. Troponina T (TnT) lub I (TnI) > 2 × ULN w placówce. Pacjenci ze stężeniem TnT lub TnI od > 1 do 2 × ULN będą dopuszczani do leczenia, jeśli poziomy powtórzeń w ciągu 24 godzin będą ≤1 × ULN. Jeśli poziomy TnT lub TnI są >1 do 2 × GGN w ciągu 24 godzin, pacjent może zostać poddany ocenie kardiologicznej i rozważyć leczenie na podstawie uznania PI. Jeśli nie są dostępne powtarzalne poziomy w ciągu 24 godzin, należy jak najszybciej powtórzyć test. Jeśli powtarzające się poziomy TnT lub TnI po 24 godzinach są < 2 x GGN, pacjent może zostać poddany ocenie kardiologicznej i rozważyć leczenie, na podstawie uznania CI
15. Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie lub radiologicznie potwierdzonym zwłóknieniem płuc
16. Utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią (NCI CTCAE v. 5.0 stopień > 1) z wyjątkiem łysienia, neuropatii czuciowej stopnia ≤ 2 lub innego stopnia ≤ 2, które nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa w oparciu o ocenę badacza, są dopuszczalne
17. Ciąża lub laktacja (kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem leczenia i co miesiąc w trakcie leczenia
18. Znane nadużywanie alkoholu lub narkotyków
19. Inne ciężkie ostre lub przewlekłe stany medyczne, w tym zapalenie okrężnicy, choroba zapalna jelit, zapalenie płuc, zwłóknienie płuc lub stany psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze; lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, uniemożliwić włączenie pacjenta do tego badania
20. Każdy stan psychiczny, który uniemożliwia zrozumienie lub wyrażenie świadomej zgody
21. Szczepienie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanych leków i podczas badania jest zabronione, z wyjątkiem podawania szczepionek inaktywowanych
22. Potwierdzona historia zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub niekontrolowanych napadów padaczkowych w ciągu roku poprzedzającego wyrażenie świadomej zgody