iSCORE: Secuenciación de inmunoterapia en cáncer de colon y recto

Criterios de inclusión

1. Pacientes masculinos o femeninos de ≥18 años
2. Pacientes con adenocarcinoma de colon o recto avanzado/metastásico confirmado histológicamente con RAS/RAF de tipo salvaje que tuvieron una respuesta radiológica previa al bloqueo de EGFR como agente único o en combinación con quimioterapia pero que posteriormente han progresado/se han vuelto refractarios a este tratamiento según el criterio del médico. Los pacientes no deberían haber recibido ningún otro tratamiento anticanceroso sistémico entre el final del tratamiento con inhibidores de EGFR como agentes únicos o en combinación con quimioterapia y cribado para el estudio iSCORE.
3. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
4. Esperanza de vida estimada de al menos 3 meses en el momento del consentimiento informado según la evaluación del investigador

5. Funcionamiento adecuado de los órganos definido por lo siguiente:

   i. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L (estable sin ningún factor de crecimiento en las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio) ii. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L (no se permite la transfusión para alcanzar este nivel dentro de las 2 semanas posteriores a la primera administración del fármaco del estudio) iii. Hemoglobina ≥ 8,5 g/dL (no se permite la transfusión para alcanzar este nivel dentro de las 2 semanas posteriores a la primera administración del fármaco del estudio) iv. Creatinina < 1,5 X ULN o aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault) v. Niveles de AST y ALT ≤ 3 × ULN vi. Lipasa y amilasa < 1,5 LSN vii. Nivel de bilirrubina total ≤ 1,5 ULN (excepto pacientes con Síndrome de Gilbert que deben tener una bilirrubina directa normal) viii. Función tiroidea normal o con suplementos hormonales estables según la evaluación del investigador ix. Albúmina >28 g/dL x. Evaluación de FEVI con FEVI documentada ≥ 50 % por TTE dentro de los 6 meses desde la primera administración del fármaco del estudio

6. Prueba de embarazo en suero u orina negativa en el cribado de mujeres en edad fértil**
7. Anticoncepción altamente eficaz para pacientes masculinos y femeninos durante todo el estudio y durante al menos 165 días para mujeres 225 días para hombres después de la última administración del tratamiento si existe riesgo de concepción. Consulte la Sección 9.15 - Informe de embarazo para obtener detalles sobre los métodos anticonceptivos aceptables e inaceptables.
8. El paciente debe dar su consentimiento y ser elegible para someterse a biopsias secuenciales y de referencia obligatorias; en el caso de que no se pueda obtener una muestra con un riesgo clínico aceptable a juicio del investigador, los pacientes aún pueden incluirse en el estudio. Los pacientes no deben estar anticoagulados en el momento de la biopsia o con aspirina/clopidogrel durante los 7 días previos a la biopsia.
9. Efectos agudos resueltos de la terapia previa a la gravedad inicial o ≤Grado 1, excepto los EA que no constituyen un riesgo de seguridad según el criterio del investigador
10. Consentimiento informado firmado y fechado
11. Pacientes dispuestos y capaces de cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos. Se excluyen los reclusos y los pacientes encarcelados contra su voluntad.
12. Presencia de enfermedad medible según la definición de los criterios RECIST v 1.1 para la evaluación de la respuesta ** Definida como una mujer premenopáusica capaz de quedar embarazada. Esto incluye a las mujeres que toman anticonceptivos orales, inyectables o mecánicos.

Criterio de exclusión

Los pacientes no son elegibles para el ensayo si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión:

1. Terapia sistémica dentro de las 4 semanas anteriores a la administración planificada de la primera dosis del tratamiento del estudio
2. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas o radioterapia dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio. Se permite la radioterapia paliativa previa a las lesiones metastásicas, siempre que se haya completado 48 horas antes del ingreso al estudio y haya al menos una lesión medible que no haya sido irradiada.
3. Participación en otros estudios que involucren fármacos en investigación dentro de las 4 semanas previas al ingreso al estudio y/o durante la participación en el estudio
4. Exposición previa a inhibidores de puntos de control inmunitarios o fármacos coestimuladores inmunitarios como, entre otros, anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PDL1, anti-PD-2, anti-KIR, anti-CD137, anti- LAG-3, anticuerpos anti-OX40 o agentes dirigidos contra IDO o CXCR2
5. Reacciones de hipersensibilidad grave conocidas (Grado ≥ 3 NCI CTCAE v 5.0) a anticuerpos monoclonales o compuestos relacionados o cualquiera de sus componentes (p. antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad a medicamentos formulados con polisorbato 80), cualquier historial de anafilaxia o asma no controlada (definida como 3 o más características de asma parcialmente controlada)
6. Uso actual de medicamentos inmunosupresores, EXCEPTO por lo siguiente: a. esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular); b. Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente; C. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
7. Infección activa que requiere tratamiento sistémico
8. Cualquier malignidad activa, con la excepción del carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, el cáncer de piel no melanoma localizado u otros cánceres curables localmente, incluido el cáncer de vejiga superficial, el carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.

9. Infecciones agudas o crónicas significativas que incluyen, entre otras:

   • Historial conocido de prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido
   • Prueba positiva para el antígeno de superficie del VHB y/o ARN del VHC confirmatorio (si el anticuerpo anti-VHC dio positivo)

10. Todos los pacientes con metástasis cerebrales, excepto aquellos que cumplan los siguientes criterios:

    • Metástasis cerebrales que han sido tratadas localmente y son clínicamente estables durante al menos 2 semanas antes de la inscripción
    • Ausencia de síntomas neurológicos en curso que estén relacionados con la localización cerebral de la enfermedad (se aceptan secuelas que sean consecuencia del tratamiento de las metástasis cerebrales)
    • Los pacientes deben estar sin esteroides o con una dosis estable o decreciente de <10 mg diarios de prednisona (o equivalente)
11. Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre
12. Cualquier enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.

13. Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa que incluye, entre otras, cualquiera de las siguientes:

    1. Infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio (AIT) en los 6 meses anteriores al consentimiento
    2. Angina no controlada dentro de los 3 meses anteriores al consentimiento
    3. Cualquier historial de arritmias clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, torsades de pointes o fibrilación auricular mal controlada)
    4. Prolongación QTc > 480 ms
    5. Antecedentes de otra enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva con clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association [NYHA], pericarditis, derrame pericárdico significativo, oclusión significativa del stent coronario, trombosis venosa profunda mal controlada, etc.)
    6. Requerimiento diario de oxígeno suplementario relacionado con enfermedades cardiovasculares
    7. Antecedentes de dos o más IM O dos o más procedimientos de revascularización coronaria
    8. Pacientes con antecedentes de miocarditis, independientemente de la etiología
14. Troponina T (TnT) o I (TnI) > 2 × LSN institucional. Se permitirán pacientes con niveles de TnT o TnI entre > 1 y 2 × ULN si los niveles repetidos dentro de las 24 horas son ≤ 1 x ULN. Si los niveles de TnT o TnI son >1 a 2 × ULN dentro de las 24 horas, el paciente puede someterse a una evaluación cardíaca y ser considerado para el tratamiento según el criterio del PI. Cuando los niveles repetidos dentro de las 24 horas no están disponibles, se debe realizar una prueba repetida lo antes posible. Si los niveles repetidos de TnT o TnI más allá de las 24 horas son < 2 x ULN, el paciente puede someterse a una evaluación cardíaca y ser considerado para el tratamiento, según el criterio del CI
15. Pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o evidencia radiológica de fibrosis pulmonar
16. La toxicidad persistente relacionada con la terapia previa (NCI CTCAE v. 5.0 Grado > 1) excepto alopecia, neuropatía sensorial Grado ≤ 2 u otro Grado ≤ 2 que no constituya un riesgo de seguridad según el juicio del investigador son aceptables
17. Embarazo o lactancia (las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 3 días anteriores al inicio del tratamiento y cada mes durante el tratamiento)
18. Abuso conocido de alcohol o drogas
19. Otras condiciones médicas agudas o crónicas severas incluyendo colitis, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis, fibrosis pulmonar o condiciones psiquiátricas incluyendo reciente (en el último año) o ideación o comportamiento suicida activo; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio
20. Cualquier condición psiquiátrica que prohíba la comprensión o la prestación del consentimiento informado
21. Se prohíbe la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio y durante el ensayo, excepto para la administración de vacunas inactivadas.
22. Antecedentes confirmados de encefalitis, meningitis o convulsiones no controladas en el año anterior al consentimiento informado