iSCORE: Immunterapisekvensering vid kolon- och rektalcancer

Inklusionskriterier

1. Manliga eller kvinnliga patienter i åldern ≥18 år
2. Patienter med histologiskt bekräftad avancerad/metastaserande RAS/RAF vildtypskolon- eller rektaladenokarcinom som tidigare haft ett radiologiskt svar på EGFR-blockad som enstaka medel eller i kombination med kemoterapi men som därefter har utvecklats/blir refraktära mot denna behandling baserat på läkares bedömning. Patienter ska inte ha fått någon annan systemisk anti-cancerbehandling mellan slutet av behandlingen med EGFR-hämmare som enstaka medel eller i kombination med kemoterapi och screening för iSCORE-studien
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1
4. Beräknad förväntad livslängd på minst 3 månader vid tidpunkten för informerat samtycke enligt utredarens bedömning

5. Tillräcklig organfunktion enligt definitionen av följande:

   i. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (stabil från alla tillväxtfaktorer inom 4 veckor före första studieläkemedlets administrering) ii. Trombocytantal ≥ 100 × 109/L (Transfusion för att uppnå denna nivå är inte tillåten inom 2 veckor efter första studieläkemedlets administrering) iii. Hemoglobin ≥ 8,5 g/dL (Transfusion för att uppnå denna nivå är inte tillåten inom 2 veckor efter första studieläkemedlets administrering) iv. Kreatinin < 1,5 X ULN eller kreatininclearance ≥ 40 mL/min (Cockcroft-Gault formel) v. ASAT- och ALAT-nivåer ≤ 3 × ULN vi. Lipas och amylas < 1,5 ULN vii. Total bilirubinnivå ≤ 1,5 ULN (förutom patienter med Gilberts syndrom som måste ha ett normalt direkt bilirubin) viii. Normal sköldkörtelfunktion eller på stabilt hormontillskott enligt utredarens bedömning ix. Albumin >28 g/dL x. LVEF-bedömning med dokumenterad LVEF ≥ 50 % av TTE inom 6 månader från första studieläkemedlets administrering

6. Negativt serum- eller uringraviditetstest vid screening för fertila kvinnor**
7. Mycket effektivt preventivmedel för både manliga och kvinnliga patienter under hela studien och i minst 165 dagar för kvinnor 225 dagar för män efter den senaste behandlingsadministreringen om risk för befruktning föreligger. Se avsnitt 9.15 - Graviditetsrapportering för detaljer om acceptabla och oacceptabla preventivmetoder.
8. Patienten måste samtycka och vara berättigad att genomgå obligatoriska baslinje- och sekventiella biopsier; i sådana fall då ett prov inte kan erhållas med acceptabel klinisk risk enligt bedömningen av utredaren kan patienter fortfarande inkluderas i studien. Patienter får inte antikoaguleras vid tidpunkten för biopsi eller på aspirin/klopidogrel under 7 dagar före biopsi
9. Åtgärdade akuta effekter av tidigare behandling till utgångsnivå eller ≤Grad 1 förutom biverkningar som inte utgör en säkerhetsrisk enligt utredarens bedömning
10. Undertecknat och daterat informerat samtycke
11. Patienter som vill och kan följa schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester och andra procedurer. Fångar och patienter som är tvångsintagna är undantagna
12. Förekomst av mätbar sjukdom enligt definitionen av RECIST v 1.1 kriterier för svarsbedömning ** Definierat som en premenopausal kvinna som kan bli gravid. Detta inkluderar kvinnor som använder orala, injicerbara eller mekaniska preventivmedel

Exklusions kriterier

Patienter är inte kvalificerade för prövningen om något av uteslutningskriterierna nedan är uppfyllda:

1. Systemisk terapi inom 4 veckor före den planerade administreringen av den första studiebehandlingsdosen
2. Större operation inom 4 veckor eller strålbehandling inom 14 dagar före studiestart. Tidigare palliativ strålbehandling av metastaserande lesioner är tillåten, förutsatt att den har avslutats 48 timmar före studiestart och det finns minst en mätbar lesion som inte har bestrålats
3. Deltagande i andra studier som involverar prövningsläkemedel inom 4 veckor före studiestart och/eller under studiedeltagande
4. Tidigare exponering för immunkontrollpunktshämmare eller immunsamstimulerande läkemedel såsom men inte begränsat till anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PDL1, anti-PD-2, anti-KIR, anti-CD137, anti- LAG-3, anti-OX40 antikroppar eller IDO eller CXCR2 målinriktade medel
5. Kända allvarliga överkänslighetsreaktioner (Grad ≥ 3 NCI CTCAE v 5.0) mot monoklonala antikroppar eller relaterade föreningar eller någon av deras komponenter (t.ex. anamnes på svåra överkänslighetsreaktioner mot läkemedel formulerade med polysorbat 80), någon anamnes på anafylaxi eller okontrollerad astma (definierad som 3 eller fler egenskaper hos delvis kontrollerad astma)
6. Nuvarande användning av immunsuppressiv medicin, UTOM för följande: a. intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokal steroidinjektion (t.ex. intraartikulär injektion); b. Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser ≤ 10 mg/dag av prednison eller motsvarande; c. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)
7. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi
8. Alla aktiva maligniteter, med undantag för adekvat behandlat livmoderhalscancer in situ, lokaliserad icke-melanom hudcancer eller andra lokalt botade cancerformer inklusive ytlig blåscancer, karcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bröst

9. Betydande akuta eller kroniska infektioner inklusive bland annat:

   • Känd historia av att testa positivt test för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)
   • Positivt test för HBV-ytantigen och/eller bekräftande HCV-RNA (om anti-HCV-antikropp testats positivt)

10. Alla patienter med hjärnmetastaser, förutom de som uppfyller följande kriterier:

    • Hjärnmetastaser som har behandlats lokalt och är kliniskt stabila i minst 2 veckor före inskrivning
    • Inga pågående neurologiska symtom som är relaterade till hjärnans lokalisering av sjukdomen (sekvele som är en konsekvens av behandlingen av hjärnmetastaserna är acceptabla)
    • Patienterna måste antingen vara av med steroider eller på en stabil eller minskande dos av <10 ​​mg dagligen prednison (eller motsvarande)
11. Tidigare organtransplantation, inklusive allogen stamcellstransplantation
12. Alla aktiva autoimmuna sjukdomar som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.

13. Okontrollerad eller betydande kardiovaskulär sjukdom inklusive, men inte begränsat till, något av följande:

    1. Myokardinfarkt (MI) eller stroke/transient ischemisk attack (TIA) inom 6 månader före samtycke
    2. Okontrollerad angina inom 3 månader före samtycke
    3. Alla anamnes på kliniskt signifikanta arytmier (såsom ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer, torsades de pointes eller dåligt kontrollerat förmaksflimmer)
    4. QTc-förlängning > 480 msek
    5. Historik med annan kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom (d.v.s. kardiomyopati, kronisk hjärtsvikt med New York Heart Association [NYHA] funktionell klassificering III-IV, perikardit, signifikant perikardiell utgjutning, signifikant koronar stentocklusion, dåligt kontrollerad djup ventrombos, etc.)
    6. Kardiovaskulär sjukdomsrelaterat behov av dagligt tillskott av syre
    7. Historik av två eller flera MI ELLER två eller flera koronarrevaskulariseringsprocedurer
    8. Patienter med myokardit i anamnesen, oavsett etiologi
14. Troponin T (TnT) eller I (TnI) > 2 × institutionell ULN. Patienter med TnT- eller TnI-nivåer mellan > 1 till 2 × ULN kommer att tillåtas om upprepade nivåer inom 24 timmar är ≤1 x ULN. Om TnT- eller TnI-nivåerna är >1 till 2 × ULN inom 24 timmar, kan patienten genomgå en hjärtutvärdering och övervägas för behandling baserat på PI:s bedömning. När upprepade nivåer inom 24 timmar inte är tillgängliga, bör ett upprepat test utföras så snart som möjligt. Om TnT eller TnI upprepade nivåer efter 24 timmar är < 2 x ULN, kan patienten genomgå en hjärtutvärdering och övervägas för behandling, baserat på CI:s bedömning
15. Patienter med en historia av interstitiell lungsjukdom eller radiologiska tecken på lungfibros
16. Ihållande toxicitet relaterad till tidigare behandling (NCI CTCAE v. 5.0 Grad > 1) förutom alopeci, sensorisk neuropati Grad ≤ 2 eller annan Grad ≤ 2 som inte utgör en säkerhetsrisk baserat på utredarens bedömning är acceptabla
17. Graviditet eller amning (kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 3 dagar före behandlingsstart och varje månad under behandlingen
18. Känt alkohol- eller drogmissbruk
19. Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska tillstånd inklusive kolit, inflammatorisk tarmsjukdom, pneumonit, lungfibros eller psykiatriska tillstånd inklusive nyligen (inom det senaste året) eller aktiva suicidtankar eller -beteende; eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studiebehandling eller som kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för att delta i denna studie
20. Alla psykiatriska tillstånd som skulle förbjuda förståelse eller givande av informerat samtycke
21. Vaccination inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedel och under prövning är förbjuden förutom administrering av inaktiverade vacciner
22. En bekräftad historia av encefalit, meningit eller okontrollerade anfall under året före informerat samtycke