iSCORE: Immuntherapie-Sequenzierung bei Dickdarm- und Darmkrebs

Einschlusskriterien

1. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren
2. Patienten mit histologisch bestätigtem fortgeschrittenen/metastasierten RAS/RAF-Wildtyp-Dickdarm- oder Rektum-Adenokarzinom, die zuvor eine radiologische Reaktion auf die EGFR-Blockade als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit einer Chemotherapie zeigten, danach aber nach Einschätzung des Arztes eine Krankheitsprogression zeigten/refraktär gegenüber dieser Behandlung wurden. Die Patienten sollten zwischen dem Ende der Behandlung mit EGFR-Inhibitoren als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Chemotherapie und Screening für die iSCORE-Studie keine andere systemische Krebstherapie erhalten haben
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
4. Geschätzte Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung gemäß Einschätzung des Prüfarztes

5. Angemessene Organfunktion wie folgt definiert:

   ich. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l (stabil gegenüber jeglichem Wachstumsfaktor innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments) ii. Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l (Eine Transfusion zur Erreichung dieses Wertes ist innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments nicht zulässig) iii. Hämoglobin ≥ 8,5 g/dl (Eine Transfusion zur Erreichung dieses Wertes ist innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments nicht zulässig) iv. Kreatinin < 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel) v. AST- und ALT-Werte ≤ 3 x ULN vi. Lipase und Amylase < 1,5 ULN vii. Gesamtbilirubinspiegel ≤ 1,5 ULN (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein normales direktes Bilirubin haben müssen) viii. Normale Schilddrüsenfunktion oder stabile Hormonergänzung gemäß Beurteilung des Prüfarztes ix. Albumin >28 g/dL x. LVEF-Bewertung mit dokumentierter LVEF ≥ 50 % durch TTE innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments

6. Negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin beim Screening auf Frauen im gebärfähigen Alter**
7. Hochwirksame Empfängnisverhütung für männliche und weibliche Patienten während der gesamten Studie und für mindestens 165 Tage bei Frauen bzw. 225 Tage bei Männern nach der letzten Behandlung, wenn das Risiko einer Empfängnis besteht. Einzelheiten zu akzeptablen und inakzeptablen Verhütungsmethoden finden Sie in Abschnitt 9.15 – Schwangerschaftsmeldung.
8. Der Patient muss zustimmen und berechtigt sein, sich obligatorischen Basis- und Folgebiopsien zu unterziehen. In einem Fall, in dem eine Probe nach Einschätzung des Prüfarztes nicht mit einem akzeptablen klinischen Risiko entnommen werden kann, können Patienten dennoch in die Studie einbezogen werden. Die Patienten dürfen zum Zeitpunkt der Biopsie nicht gerinnungshemmend sein oder 7 Tage vor der Biopsie Aspirin/Clopidogrel einnehmen
9. Behobene akute Auswirkungen der vorherigen Therapie auf den Ausgangsschweregrad oder ≤ Grad 1, mit Ausnahme von Nebenwirkungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen
10. Unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung
11. Patienten, die bereit und in der Lage sind, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Verfahren einzuhalten. Ausgenommen sind Gefangene und Patienten, die unfreiwillig inhaftiert sind
12. Vorliegen einer messbaren Krankheit gemäß den RECIST v 1.1-Kriterien für die Beurteilung des Ansprechens ** Definiert als eine Frau vor der Menopause, die schwanger werden kann. Dazu gehören Frauen, die orale, injizierbare oder mechanische Verhütungsmittel anwenden

Ausschlusskriterien

Patienten sind nicht für die Studie geeignet, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt ist:

1. Systemische Therapie innerhalb von 4 Wochen vor der geplanten Verabreichung der ersten Studiendosis
2. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen oder Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor Studienbeginn. Eine vorherige palliative Strahlentherapie bei metastasierten Läsionen ist zulässig, sofern sie 48 Stunden vor Studienbeginn abgeschlossen wurde und mindestens eine messbare Läsion vorliegt, die nicht bestrahlt wurde
3. Teilnahme an anderen Studien mit Prüfpräparaten innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn und/oder während der Studienteilnahme
4. Vorherige Exposition gegenüber Immun-Checkpoint-Inhibitoren oder immunstimulierenden Medikamenten wie, aber nicht beschränkt auf, Anti-CTLA-4, Anti-PD-1, Anti-PDL1, Anti-PD-2, Anti-KIR, Anti-CD137, Anti- LAG-3, Anti-OX40-Antikörper oder auf IDO oder CXCR2 gerichtete Wirkstoffe
5. Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (Grad ≥ 3 NCI CTCAE v 5.0) gegen monoklonale Antikörper oder verwandte Verbindungen oder einen ihrer Bestandteile (z. B. schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf mit Polysorbat 80 formulierte Arzneimittel in der Vorgeschichte), Anaphylaxie oder unkontrolliertes Asthma in der Vorgeschichte (definiert als 3 oder mehr Merkmale von teilweise kontrolliertem Asthma)
6. Derzeitiger Gebrauch von immunsuppressiven Medikamenten, AUSSER für Folgendes: a. intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion); B. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent; C. Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Prämedikation)
7. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
8. Jede aktive bösartige Erkrankung, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Zervixkarzinom in situ, lokalisiertem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder anderen lokal heilbaren Krebsarten, einschließlich oberflächlichem Blasenkrebs, Karzinom in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust

9. Erhebliche akute oder chronische Infektionen, darunter unter anderem:

   • Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS)
   • Positiver Test auf HBV-Oberflächenantigen und/oder bestätigende HCV-RNA (wenn der Anti-HCV-Antikörper positiv getestet wurde)

10. Alle Patienten mit Hirnmetastasen, mit Ausnahme derjenigen, die die folgenden Kriterien erfüllen:

    • Hirnmetastasen, die lokal behandelt wurden und vor der Aufnahme mindestens 2 Wochen lang klinisch stabil waren
    • Keine anhaltenden neurologischen Symptome, die mit der Hirnlokalisation der Erkrankung in Zusammenhang stehen (Folgen, die eine Folge der Behandlung der Hirnmetastasen sind, sind akzeptabel)
    • Die Patienten müssen entweder keine Steroide mehr einnehmen oder eine stabile oder abnehmende Dosis von <10 mg Prednison (oder Äquivalent) pro Tag einnehmen.
11. Vorherige Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation
12. Jede aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung und ist zulässig.

13. Unkontrollierte oder schwerwiegende Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, eine der folgenden:

    1. Myokardinfarkt (MI) oder Schlaganfall/transiente ischämische Attacke (TIA) innerhalb der 6 Monate vor der Einwilligung
    2. Unkontrollierte Angina pectoris innerhalb der 3 Monate vor der Einwilligung
    3. Jegliche Vorgeschichte klinisch bedeutsamer Arrhythmien (z. B. ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Torsades de pointes oder schlecht kontrolliertes Vorhofflimmern)
    4. QTc-Verlängerung > 480 ms
    5. Vorgeschichte anderer klinisch bedeutsamer Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z. B. Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz gemäß Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association [NYHA], Perikarditis, erheblicher Perikarderguss, erheblicher Koronarstentverschluss, schlecht kontrollierte tiefe Venenthrombose usw.)
    6. Bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen bedingter täglicher zusätzlicher Sauerstoffbedarf
    7. Vorgeschichte von zwei oder mehr Myokardinfarkten ODER zwei oder mehr koronaren Revaskularisationseingriffen
    8. Patienten mit Myokarditis in der Vorgeschichte, unabhängig von der Ätiologie
14. Troponin T (TnT) oder I (TnI) > 2 × institutioneller ULN. Patienten mit TnT- oder TnI-Werten zwischen > 1 und 2 × ULN werden zugelassen, wenn die wiederholten Werte innerhalb von 24 Stunden ≤ 1 x ULN betragen. Wenn die TnT- oder TnI-Werte innerhalb von 24 Stunden > 1 bis 2 × ULN betragen, kann sich der Patient einer Herzuntersuchung unterziehen und nach Ermessen des PI für eine Behandlung in Betracht gezogen werden. Wenn keine Wiederholungswerte innerhalb von 24 Stunden verfügbar sind, sollte so schnell wie möglich ein Wiederholungstest durchgeführt werden. Wenn die TnT- oder TnI-Wiederholungswerte über 24 Stunden hinaus < 2 x ULN betragen, kann sich der Patient einer kardiologischen Untersuchung unterziehen und nach Ermessen des CI für eine Behandlung in Betracht gezogen werden
15. Patienten mit einer interstitiellen Lungenerkrankung in der Vorgeschichte oder radiologischen Anzeichen einer Lungenfibrose
16. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie (NCI CTCAE v. 5.0 Grad > 1) mit Ausnahme von Alopezie, sensorischer Neuropathie Grad ≤ 2 oder anderen Grad ≤ 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind akzeptabel
17. Schwangerschaft oder Stillzeit (Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Behandlung und jeden Monat während der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben
18. Bekannter Alkohol- oder Drogenmissbrauch
19. Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Kolitis, entzündliche Darmerkrankungen, Pneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Selbstmordgedanken oder -verhaltens; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes dazu führen würden, dass der Patient für die Teilnahme an dieser Studie nicht geeignet ist
20. Jede psychiatrische Erkrankung, die das Verständnis oder die Erteilung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet
21. Eine Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienmedikamente und während der Studie ist verboten, mit Ausnahme der Verabreichung inaktivierter Impfstoffe
22. Eine bestätigte Vorgeschichte von Enzephalitis, Meningitis oder unkontrollierten Anfällen im Jahr vor der Einwilligung nach Aufklärung