iSCORE: Immunterápiás szekvenálás vastag- és végbélrákban

Befogadási kritériumok

1. 18 év feletti férfi vagy női betegek
2. Szövettanilag igazolt előrehaladott/metasztatikus RAS/RAF vad típusú vastagbél- vagy végbél-adenokarcinómában szenvedő betegek, akik korábban radiológiai választ adtak az EGFR-blokádra, önmagában vagy kemoterápiával kombinálva, de ezt követően az orvos megítélése alapján előrehaladtak/rezisztensek lettek erre a kezelésre. A betegek nem kaphattak más szisztémás rákellenes terápiát az EGFR-gátlókkal végzett kezelés befejezése között önmagában vagy kemoterápiával és az iSCORE vizsgálathoz szükséges szűréssel kombinálva.
3. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1
4. A becsült élettartam legalább 3 hónap a tájékozott beleegyezés időpontjában a vizsgálói értékelés alapján

5. Megfelelő szervműködés a következők szerint:

   én. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (stabil minden növekedési faktorral az első vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 4 héten belül) ii. Thrombocytaszám ≥ 100 × 109/L (E szint eléréséhez transzfúzió nem megengedett az első vizsgálati gyógyszer beadását követő 2 héten belül) iii. Hemoglobin ≥ 8,5 g/dl (E szint eléréséhez transzfúzió nem megengedett az első vizsgálati gyógyszer beadását követő 2 héten belül) iv. Kreatinin < 1,5 X ULN vagy kreatinin clearance ≥ 40 ml/perc (Cockcroft-Gault képlet) v. AST és ALT szint ≤ 3 × ULN vi. Lipáz és amiláz < 1,5 ULN vii. A teljes bilirubinszint ≤ 1,5 ULN (kivéve Gilbert-szindrómás betegeket, akiknek normál direkt bilirubinszinttel kell rendelkezniük) viii. Normál pajzsmirigyműködés vagy stabil hormonpótlás, vizsgálói értékelés szerint ix. Albumin >28 g/dl x. LVEF-értékelés dokumentált LVEF-értékkel ≥ 50% TTE-vel az első vizsgálati gyógyszer beadásától számított 6 hónapon belül

6. Negatív szérum vagy vizelet terhességi teszt a szűréskor fogamzóképes nőknél**
7. Rendkívül hatékony fogamzásgátlás mind a férfi, mind a női betegek számára a vizsgálat során, és legalább 165 napig nőknél 225 nappal az utolsó kezelés után, ha fennáll a fogamzás kockázata. Kérjük, olvassa el a 9.15. szakaszt – Terhességjelentés az elfogadható és nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek részleteiért.
8. A betegnek bele kell egyeznie a kötelező kiindulási és szekvenciális biopsziákba, és alkalmasnak kell lennie arra; abban az esetben, ha a vizsgálatot végző személy megítélése szerint elfogadható klinikai kockázat mellett nem nyerhető minta, a betegek továbbra is bevonhatók a vizsgálatba. A betegek nem kaphatnak véralvadásgátlót a biopszia idején, illetve nem kaphatnak aszpirint/klopidogrél a biopszia előtti 7 napig
9. A korábbi terápia akut hatásai a kiindulási súlyosságig vagy ≤1. fokozatig megszűntek, kivéve azokat a mellékhatásokat, amelyek a vizsgáló megítélése szerint nem jelentenek biztonsági kockázatot
10. Aláírt és keltezett tájékozott hozzájárulás
11. Azok a betegek, akik hajlandóak és képesek betartani a tervezett viziteket, kezelési terveket, laboratóriumi vizsgálatokat és egyéb eljárásokat. A fogvatartottak és az önkéntelenül bebörtönzött betegek nem tartoznak ide
12. Mérhető betegség jelenléte a RECIST v 1.1-es válaszértékelési kritériumai szerint ** A menopauza előtti nő, aki képes teherbe esni. Ide tartoznak az orális, injekciós vagy mechanikus fogamzásgátlást használó nők

Kizárási kritériumok

A betegek nem vehetnek részt a vizsgálatban, ha az alábbi kizárási kritériumok bármelyike ​​teljesül:

1. Szisztémás terápia az első vizsgálati kezelési dózis tervezett beadása előtt 4 héten belül
2. Nagy műtét 4 héten belül vagy sugárterápia a vizsgálatba való belépés előtt 14 napon belül. A metasztatikus elváltozás(ok) korábbi palliatív sugárkezelése megengedett, feltéve, hogy azt a vizsgálatba való belépés előtt 48 órával befejezték, és van legalább egy mérhető lézió, amelyet nem sugároztak be.
3. Részvétel a vizsgálati gyógyszer(ek)et érintő egyéb vizsgálatokban a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül és/vagy a vizsgálatban való részvétel alatt
4. Korábbi expozíció immun-ellenőrzőpont-inhibitorokkal vagy immun-kostimuláló gyógyszerekkel, például, de nem kizárólagosan, anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PDL1, anti-PD-2, anti-KIR, anti-CD137, anti- LAG-3, anti-OX40 antitestek vagy IDO vagy CXCR2 célzott szerek
5. Ismert súlyos túlérzékenységi reakciók (Grade ≥ 3 NCI CTCAE v 5.0) monoklonális antitestekkel vagy rokon vegyületekkel vagy bármely összetevőjükkel szemben (pl. a kórelőzményben szereplő súlyos túlérzékenységi reakciók poliszorbát 80-at tartalmazó gyógyszerekkel szemben, anafilaxiás sokk vagy kontrollálatlan asztma (a részlegesen kontrollált asztma 3 vagy több jellemzője)
6. Immunszuppresszív gyógyszerek jelenlegi alkalmazása, KIVÉVE az alábbiakat: a. intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (például intraartikuláris injekció); b. Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisban ≤ 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű; c. Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció)
7. Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel
8. Bármilyen aktív rosszindulatú daganat, kivéve a megfelelően kezelt in situ méhnyakkarcinómát, a lokalizált nem melanómás bőrrákot vagy más helyileg gyógyítható rákot, beleértve a felületes húgyhólyagrákot, a prosztata-, méhnyak- vagy emlőkarcinómát in situ

9. Jelentős akut vagy krónikus fertőzések, többek között:

   • Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív tesztet végeztek humán immunhiány vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára (AIDS)
   • Pozitív teszt a HBV felületi antigénre és/vagy megerősítő HCV RNS-re (ha az anti-HCV antitest pozitív lett)

10. Minden agyi metasztázisban szenvedő beteg, kivéve azokat, akik megfelelnek a következő kritériumoknak:

    • Olyan agyi áttétek, amelyeket lokálisan kezeltek és klinikailag stabilak legalább 2 hétig a felvétel előtt
    • Nincsenek folyamatos neurológiai tünetek, amelyek a betegség agyi lokalizációjával kapcsolatosak (az agyi metasztázisok kezelésének következményei elfogadhatók)
    • A betegeknek nem kell szedniük a szteroidokat, vagy napi 10 mg-nál kisebb prednizon (vagy azzal egyenértékű) stabil vagy csökkenő adagot kell kapniuk.
11. Korábbi szervátültetés, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt
12. Bármilyen aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén) nem tekinthető szisztémás kezelésnek, és megengedett.

13. Nem kontrollált vagy jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a következők bármelyikét:

    1. Szívinfarktus (MI) vagy stroke/tranziens ischaemiás roham (TIA) a beleegyezés előtti 6 hónapon belül
    2. Nem kontrollált angina a beleegyezés előtti 3 hónapon belül
    3. Bármilyen klinikailag jelentős aritmia anamnézisében (például kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció, torsades de pointes vagy rosszul kontrollált pitvarfibrilláció)
    4. QTc megnyúlás > 480 msec
    5. Egyéb klinikailag jelentős kardiovaszkuláris betegség anamnézisében (pl. kardiomiopátia, pangásos szívelégtelenség a New York Heart Association [NYHA] III-IV. funkcionális besorolásával, szívburokgyulladás, jelentős szívburok effúzió, jelentős koszorúér-stent elzáródás, rosszul kontrollált mélyvénás trombózis stb.)
    6. A szív- és érrendszeri betegségekhez kapcsolódó napi oxigénszükséglet
    7. Két vagy több MI VAGY két vagy több koszorúér-revaszkularizációs eljárás anamnézisében
    8. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében szívizomgyulladás szerepel, az etiológiától függetlenül
14. Troponin T (TnT) vagy I (TnI) > 2 × intézményi ULN. Azok a betegek, akiknek TnT- vagy TnI-szintje > 1-2 × ULN, megengedett, ha az ismétlődő szintek 24 órán belül ≤1 × ULN. Ha a TnT vagy a TnI szintje 24 órán belül > 1-2 × ULN, a beteg szívműködési kivizsgáláson eshet át, és a PI döntése alapján megfontolandó a kezelés. Ha 24 órán belül nem állnak rendelkezésre ismételt szintek, a lehető leghamarabb meg kell ismételni a tesztet. Ha a TnT vagy a TnI 24 órán túli ismétlődési szintje a normálérték felső határának 2-szerese, a beteg szívműködési kivizsgálásnak vethető alá, és megfontolandó a kezelés lehetősége a CI döntése alapján.
15. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében intersticiális tüdőbetegség szerepel, vagy tüdőfibrózis radiológiai bizonyítéka van
16. A korábbi kezeléshez kapcsolódó tartós toxicitás (NCI CTCAE v. 5.0, Grade > 1), kivéve az alopeciát, a ≤ 2-es fokozatú szenzoros neuropátiát vagy más ≤ 2-es fokozatot, amely a vizsgáló megítélése alapján nem jelent biztonsági kockázatot
17. Terhesség vagy szoptatás (a fogamzóképes nőknek negatív terhességi tesztet kell mutatniuk a kezelés megkezdése előtt 3 napon belül és a kezelés alatt havonta
18. Ismert alkohol- vagy kábítószer-visszaélés
19. Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi állapotok, beleértve a vastagbélgyulladást, a gyulladásos bélbetegséget, a tüdőgyulladást, a tüdőfibrózist vagy a pszichiátriai állapotokat, beleértve a közelmúltban (az elmúlt évben) vagy aktív öngyilkossági gondolatokat vagy viselkedést; vagy olyan laboratóriumi eltérések, amelyek növelhetik a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati kezelés adásával kapcsolatos kockázatot, vagy megzavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná teszik a pácienst a vizsgálatba való belépésre.
20. Bármilyen pszichiátriai állapot, amely megtiltja a tájékozott beleegyezés megértését vagy megadását
21. A vizsgálati gyógyszer első adagját követő 4 héten belül és a vizsgálat ideje alatt a vakcinázás tilos, kivéve az inaktivált vakcinák beadását.
22. Megerősített agyvelőgyulladás, agyhártyagyulladás vagy ellenőrizetlen görcsrohamok a tájékozott beleegyezés előtti évben