iSCORE: sequenziamento dell'immunoterapia nel cancro del colon e del retto

Criterio di inclusione

1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni
2. Pazienti con adenocarcinoma del colon o del retto RAS/RAF wild type avanzato/metastatico confermato istologicamente che hanno avuto una precedente risposta radiologica al blocco dell'EGFR come agente singolo o in combinazione con la chemioterapia, ma successivamente sono progrediti/sono diventati refrattari a questo trattamento in base al giudizio del medico. I pazienti non devono aver ricevuto alcuna altra terapia antitumorale sistemica tra la fine del trattamento con inibitori dell'EGFR come agenti singoli o in combinazione con chemioterapia e screening per lo studio iSCORE
3. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1
4. Aspettativa di vita stimata di almeno 3 mesi al momento del consenso informato secondo la valutazione dello sperimentatore

5. Adeguato funzionamento degli organi come definito da quanto segue:

   io. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (stabile senza qualsiasi fattore di crescita entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio) ii. Conta piastrinica ≥ 100 × 109/L (la trasfusione per raggiungere questo livello non è consentita entro 2 settimane dalla prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio) iii. Emoglobina ≥ 8,5 g/dL (la trasfusione per raggiungere questo livello non è consentita entro 2 settimane dalla prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio) iv. Creatinina < 1,5 X ULN o clearance della creatinina ≥ 40 mL/min (formula di Cockcroft-Gault) v. Livelli di AST e ALT ≤ 3 × ULN vi. Lipasi e amilasi < 1,5 ULN vii. Livello di bilirubina totale ≤ 1,5 ULN (tranne i pazienti con sindrome di Gilbert che devono avere una normale bilirubina diretta) viii. Funzionalità tiroidea normale o supplementazione ormonale stabile secondo la valutazione dello sperimentatore ix. Albumina >28 g/dL x. Valutazione della LVEF con LVEF documentata ≥ 50% tramite TTE entro 6 mesi dalla prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio

6. Test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening per donne in età fertile**
7. Contraccezione altamente efficace sia per i pazienti maschi che per quelli femminili durante lo studio e per almeno 165 giorni per le donne 225 giorni per i maschi dopo l'ultima somministrazione del trattamento se esiste il rischio di concepimento. Fare riferimento alla Sezione 9.15 - Segnalazione di gravidanza per i dettagli sui metodi contraccettivi accettabili e non accettabili.
8. Il paziente deve acconsentire ed essere idoneo a sottoporsi a biopsie obbligatorie al basale e sequenziali; nel caso in cui non sia possibile ottenere un campione a un rischio clinico accettabile secondo il giudizio dello sperimentatore, i pazienti possono comunque essere inclusi nello studio. I pazienti non devono essere anticoagulanti al momento della biopsia o in aspirina/clopidogrel per 7 giorni prima della biopsia
9. Effetti acuti risolti della terapia precedente alla gravità basale o ≤ Grado 1 ad eccezione degli eventi avversi che non costituivano un rischio per la sicurezza secondo il giudizio dello sperimentatore
10. Consenso informato firmato e datato
11. Pazienti disposti e in grado di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure. Sono esclusi i detenuti ei pazienti incarcerati involontariamente
12. Presenza di malattia misurabile come definita dai criteri RECIST v 1.1 per la valutazione della risposta ** Definita come una donna in pre-menopausa in grado di rimanere incinta. Ciò include le donne in contraccezione orale, iniettabile o meccanica

Criteri di esclusione

I pazienti non sono idonei per lo studio se uno qualsiasi dei seguenti criteri di esclusione è soddisfatto:

1. Terapia sistemica entro 4 settimane prima della somministrazione pianificata della prima dose del trattamento in studio
2. - Chirurgia maggiore entro 4 settimane o radioterapia entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio. È consentita una precedente radioterapia palliativa alle lesioni metastatiche, a condizione che sia stata completata 48 ore prima dell'ingresso nello studio e che vi sia almeno una lesione misurabile che non sia stata irradiata
3. - Partecipazione ad altri studi che coinvolgono farmaci sperimentali entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio e/o durante la partecipazione allo studio
4. Precedenti esposizioni a inibitori del checkpoint immunitario o farmaci immunostimolatori quali, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PDL1, anti-PD-2, anti-KIR, anti-CD137, anti- LAG-3, anticorpi anti-OX40 o agenti mirati a IDO o CXCR2
5. Reazioni note di ipersensibilità grave (grado ≥ 3 NCI CTCAE v 5.0) agli anticorpi monoclonali o ai composti correlati o a uno qualsiasi dei loro componenti (ad es. storia di gravi reazioni di ipersensibilità ai farmaci formulati con polisorbato 80), qualsiasi storia di anafilassi o asma non controllato (definito come 3 o più caratteristiche di asma parzialmente controllato)
6. Uso corrente di farmaci immunosoppressivi, AD ECCEZIONE di quanto segue: a. steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare); B. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente; C. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
7. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica
8. Qualsiasi tumore maligno attivo, ad eccezione del carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato, del carcinoma cutaneo localizzato non melanoma o di altri tumori localmente curabili tra cui il carcinoma superficiale della vescica, il carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella

9. Infezioni acute o croniche significative tra cui, tra le altre:

   • Storia nota di test positivo al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS)
   • Test positivo per l'antigene di superficie dell'HBV e/o conferma dell'RNA dell'HCV (se l'anticorpo anti-HCV è risultato positivo)

10. Tutti i pazienti con metastasi cerebrali, ad eccezione di quelli che soddisfano i seguenti criteri:

    • Metastasi cerebrali che sono state trattate localmente e sono clinicamente stabili per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento
    • Nessun sintomo neurologico in corso correlato alla localizzazione cerebrale della malattia (sequele che sono una conseguenza del trattamento delle metastasi cerebrali sono accettabili)
    • I pazienti devono essere senza steroidi o con una dose stabile o decrescente di <10 mg al giorno di prednisone (o equivalente)
11. Precedente trapianto di organi, compreso il trapianto allogenico di cellule staminali
12. Qualsiasi malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.

13. Malattie cardiovascolari non controllate o significative incluse, ma non limitate a, una delle seguenti:

    1. Infarto miocardico (IM) o ictus/attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti il ​​consenso
    2. Angina incontrollata nei 3 mesi precedenti il ​​consenso
    3. Qualsiasi storia di aritmie clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta o fibrillazione atriale scarsamente controllata)
    4. Prolungamento dell'intervallo QTc > 480 msec
    5. Storia di altre malattie cardiovascolari clinicamente significative (ad es. cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia con classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association [NYHA], pericardite, versamento pericardico significativo, occlusione significativa dello stent coronarico, trombosi venosa profonda scarsamente controllata, ecc.)
    6. Fabbisogno correlato a malattie cardiovascolari di ossigeno supplementare giornaliero
    7. Storia di due o più IM O due o più procedure di rivascolarizzazione coronarica
    8. Pazienti con storia di miocardite, indipendentemente dall'eziologia
14. Troponina T (TnT) o I (TnI) > 2 × ULN istituzionale. I pazienti con livelli di TnT o TnI compresi tra > 1 e 2 × ULN saranno ammessi se i livelli ripetuti entro 24 ore sono ≤1 x ULN. Se i livelli di TnT o TnI sono da >1 a 2 × ULN entro 24 ore, il paziente può sottoporsi a una valutazione cardiaca ed essere preso in considerazione per il trattamento a discrezione del PI. Quando i livelli ripetuti entro 24 ore non sono disponibili, ripetere il test il prima possibile. Se i livelli ripetuti di TnT o TnI oltre le 24 ore sono < 2 x ULN, il paziente può essere sottoposto a una valutazione cardiaca ed essere preso in considerazione per il trattamento, a discrezione dell'IC
15. Pazienti con una storia di malattia polmonare interstiziale o evidenza radiologica di fibrosi polmonare
16. Sono accettabili tossicità persistente correlata alla terapia precedente (grado NCI CTCAE v. 5.0 > 1) ad eccezione di alopecia, neuropatia sensoriale di grado ≤ 2 o altro grado ≤ 2 che non costituisca un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore
17. Gravidanza o allattamento (le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 3 giorni prima dell'inizio del trattamento e ogni mese durante il trattamento
18. Abuso noto di alcol o droghe
19. Altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite, malattia infiammatoria intestinale, polmonite, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento in studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio
20. Qualsiasi condizione psichiatrica che vieterebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato
21. La vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose dei farmaci oggetto dello studio e durante la sperimentazione è vietata ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati
22. Una storia confermata di encefalite, meningite o convulsioni incontrollate nell'anno prima del consenso informato