iSCORE: Immunotherapie-sequencing bij colon- en endeldarmkanker

Inclusiecriteria

1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van ≥18 jaar
2. Patiënten met histologisch bevestigd gevorderd/gemetastaseerd RAS/RAF wild-type colon- of rectaal adenocarcinoom die eerder een radiologische respons hadden op EGFR-blokkade als monotherapie of in combinatie met chemotherapie, maar die vervolgens progressief zijn geworden/refractair zijn geworden voor deze behandeling op basis van het oordeel van de arts. Patiënten mogen tussen het einde van de behandeling met EGFR-remmers als monotherapie of in combinatie met chemotherapie en screening voor de iSCORE-studie geen andere systemische antikankertherapie hebben gekregen
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1
4. Geschatte levensverwachting van ten minste 3 maanden op het moment van geïnformeerde toestemming per beoordeling door de onderzoeker

5. Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door het volgende:

   i. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (stabiel buiten elke groeifactor binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel) ii. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 109/L (Transfusie om dit niveau te bereiken is niet toegestaan ​​binnen 2 weken na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel) iii. Hemoglobine ≥ 8,5 g/dl (transfusie om dit niveau te bereiken is niet toegestaan ​​binnen 2 weken na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel) iv. Creatinine < 1,5 x ULN of creatinineklaring ≥ 40 ml/min (formule Cockcroft-Gault) v. ASAT- en ALAT-waarden ≤ 3 × ULN vi. Lipase en amylase < 1,5 ULN vii. Totaal bilirubinegehalte ≤ 1,5 ULN (behalve patiënten met het syndroom van Gilbert die een normaal direct bilirubine moeten hebben) viii. Normale schildklierfunctie of op stabiele hormoonsuppletie volgens beoordeling door de onderzoeker ix. Albumine >28 g/dL x. LVEF-beoordeling met gedocumenteerde LVEF ≥ 50% volgens TTE binnen 6 maanden na eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel

6. Negatieve zwangerschapstest in serum of urine bij screening voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd**
7. Zeer effectieve anticonceptie voor zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten gedurende het onderzoek en gedurende ten minste 165 dagen voor vrouwen en 225 dagen voor mannen na de laatste toediening van de behandeling als er een risico op conceptie bestaat. Raadpleeg rubriek 9.15 - Zwangerschapsmelding voor meer informatie over aanvaardbare en onaanvaardbare anticonceptiemethoden.
8. De patiënt moet toestemming geven en in aanmerking komen voor het ondergaan van verplichte baseline- en sequentiële biopsieën; in het geval dat een monster niet kan worden verkregen met een aanvaardbaar klinisch risico zoals beoordeeld door de onderzoeker, kunnen patiënten toch in het onderzoek worden opgenomen. Patiënten mogen geen anticoagulantia ondergaan op het moment van biopsie of aspirine/clopidogrel gebruiken gedurende 7 dagen voorafgaand aan de biopsie
9. Opgeloste acute effecten van eerdere therapie tot baseline-ernst of ≤Graad 1 behalve voor bijwerkingen die naar oordeel van de onderzoeker geen veiligheidsrisico vormen
10. Ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming
11. Patiënten die bereid en in staat zijn om zich te houden aan geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere procedures. Gevangenen en patiënten die onvrijwillig zijn opgesloten, zijn uitgesloten
12. Aanwezigheid van meetbare ziekte zoals gedefinieerd door RECIST v 1.1 criteria voor responsbeoordeling ** Gedefinieerd als een pre-menopauzale vrouw die zwanger kan worden. Dit geldt ook voor vrouwen die orale, injecteerbare of mechanische anticonceptie gebruiken

Uitsluitingscriteria

Patiënten komen niet in aanmerking voor het onderzoek als aan een van de onderstaande uitsluitingscriteria wordt voldaan:

1. Systemische therapie binnen 4 weken voorafgaand aan de geplande toediening van de eerste onderzoeksbehandelingsdosis
2. Grote operatie binnen 4 weken of radiotherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie. Voorafgaande palliatieve radiotherapie van metastatische laesie(s) is toegestaan, op voorwaarde dat deze 48 uur voorafgaand aan het begin van de studie is voltooid en er ten minste één meetbare laesie is die niet is bestraald
3. Deelname aan andere onderzoeken met onderzoeksgeneesmiddel(en) binnen 4 weken voorafgaand aan het begin van het onderzoek en/of tijdens deelname aan het onderzoek
4. Eerdere blootstelling aan immuuncontrolepuntremmers of immuunco-stimulerende geneesmiddelen zoals maar niet beperkt tot anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PDL1, anti-PD-2, anti-KIR, anti-CD137, anti- LAG-3, anti-OX40-antilichamen of op IDO of CXCR2 gerichte middelen
5. Bekende ernstige overgevoeligheidsreacties (graad ≥ 3 NCI CTCAE v 5.0) op monoklonale antilichamen of verwante verbindingen of een van hun componenten (bijv. voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op geneesmiddelen geformuleerd met polysorbaat 80), voorgeschiedenis van anafylaxie of ongecontroleerd astma (gedefinieerd als 3 of meer kenmerken van gedeeltelijk onder controle gebracht astma)
6. Actueel gebruik van immunosuppressiva, BEHALVE voor het volgende: intranasale, geïnhaleerde, topische steroïden of lokale steroïde-injectie (bijv. intra-articulaire injectie); B. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses ≤ 10 mg/dag prednison of equivalent; C. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
7. Actieve infectie die systemische therapie vereist
8. Elke actieve maligniteit, met uitzondering van adequaat behandeld cervicaal carcinoom in situ, gelokaliseerde niet-melanoom huidkanker of andere lokaal geneesbare kankers waaronder oppervlakkige blaaskanker, carcinoom in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst

9. Aanzienlijke acute of chronische infecties, waaronder onder andere:

   • Bekende geschiedenis van het testen van positieve test voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)
   • Positieve test op HBV-oppervlakteantigeen en/of bevestigend HCV-RNA (indien anti-HCV-antilichaam positief getest)

10. Alle patiënten met hersenmetastasen, behalve degenen die aan de volgende criteria voldoen:

    • Hersenmetastasen die lokaal zijn behandeld en minimaal 2 weken voorafgaand aan inschrijving klinisch stabiel zijn
    • Geen aanhoudende neurologische symptomen die verband houden met de hersenlokalisatie van de ziekte (restverschijnselen die een gevolg zijn van de behandeling van de hersenmetastasen zijn acceptabel)
    • Patiënten moeten geen steroïden meer gebruiken of een stabiele of afnemende dosis van <10 mg prednison per dag (of equivalent) gebruiken
11. Eerdere orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie
12. Elke actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.

13. Ongecontroleerde of significante hart- en vaatziekten, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:

    1. Myocardinfarct (MI) of beroerte/transient ischaemic attack (TIA) binnen de 6 maanden voorafgaand aan toestemming
    2. Ongecontroleerde angina binnen de 3 maanden voorafgaand aan toestemming
    3. Elke voorgeschiedenis van klinisch significante aritmieën (zoals ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie, torsades de pointes of slecht gecontroleerde atriale fibrillatie)
    4. QTc-verlenging > 480 msec
    5. Geschiedenis van andere klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen (d.w.z. cardiomyopathie, congestief hartfalen met functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association [NYHA], pericarditis, significante pericardiale effusie, significante occlusie van de coronaire stent, slecht gecontroleerde diepe veneuze trombose, enz.)
    6. Aan hart- en vaatziekten gerelateerde behoefte aan dagelijkse aanvullende zuurstof
    7. Geschiedenis van twee of meer MI's OF twee of meer coronaire revascularisatieprocedures
    8. Patiënten met een voorgeschiedenis van myocarditis, ongeacht de etiologie
14. Troponine T (TnT) of I (TnI) > 2 × institutionele ULN. Patiënten met TnT- of TnI-waarden tussen > 1 tot 2 × ULN zijn toegestaan ​​als herhaalwaarden binnen 24 uur ≤1 x ULN zijn. Als de TnT- of TnI-waarden binnen 24 uur >1 tot 2 × ULN zijn, kan de patiënt een cardiale evaluatie ondergaan en in aanmerking komen voor behandeling op basis van het oordeel van de PI. Als herhalingsniveaus binnen 24 uur niet beschikbaar zijn, moet zo snel mogelijk een herhalingstest worden uitgevoerd. Als TnT- of TnI-herhalingsniveaus na 24 uur < 2 x ULN zijn, kan de patiënt een cardiale evaluatie ondergaan en in aanmerking komen voor behandeling, op basis van het oordeel van de CI
15. Patiënten met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of radiologisch bewijs van longfibrose
16. Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie (NCI CTCAE v. 5.0 graad > 1) behalve alopecia, sensorische neuropathie graad ≤ 2, of andere graad ≤ 2 die geen veiligheidsrisico vormen op basis van het oordeel van de onderzoeker, zijn aanvaardbaar
17. Zwangerschap of borstvoeding (vrouwen die zwanger kunnen worden moeten een negatieve zwangerschapstest hebben binnen 3 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling en elke maand tijdens de behandeling
18. Bekend alcohol- of drugsmisbruik
19. Andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen, waaronder colitis, inflammatoire darmziekte, longontsteking, longfibrose of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag; of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan deze studie
20. Elke psychiatrische aandoening die het begrijpen of geven van geïnformeerde toestemming verbiedt
21. Vaccinatie binnen 4 weken na de eerste dosis studiegeneesmiddelen en tijdens de proefperiode is verboden, behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins
22. Een bevestigde geschiedenis van encefalitis, meningitis of ongecontroleerde aanvallen in het jaar voorafgaand aan geïnformeerde toestemming