iSCORE: Immunoterapian sekvensointi paksusuolen ja peräsuolen syövissä

Sisällyttämiskriteerit

1. ≥18-vuotiaat mies- tai naispotilaat
2. Potilaat, joilla on histologisesti varmistettu pitkälle edennyt/metastaattinen RAS/RAF villityypin paksusuolen tai peräsuolen adenokarsinooma, joilla on aikaisemmin ollut radiologinen vaste EGFR-salpaukseen yksittäisenä aineena tai yhdistelmänä kemoterapian kanssa, mutta jotka ovat myöhemmin edenneet/tulevan vastenmielisiä tälle hoidolle lääkärin arvion perusteella. Potilaat eivät ole saaneet muuta systeemistä syövänvastaista hoitoa hoidon päättymisen välillä EGFR-estäjillä yksinään tai yhdessä kemoterapian ja iSCORE-tutkimuksen seulonnan kanssa.
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1
4. Arvioitu elinajanodote vähintään 3 kuukautta tietoisen suostumuksen ajankohtana tutkijan arvioinnin mukaan

5. Elinten riittävä toiminta seuraavien määritelmien mukaisesti:

   i. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 109/l (stabiili kaikista kasvutekijöistä 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa) ii. Verihiutalemäärä ≥ 100 × 109/l (Veritystä tämän tason saavuttamiseksi ei sallita 2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen antamisesta) iii. Hemoglobiini ≥ 8,5 g/dl (Verensiirto tämän tason saavuttamiseksi ei ole sallittu 2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annosta) iv. Kreatiniini < 1,5 X ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava) v. AST- ja ALT-tasot ≤ 3 × ULN vi. Lipaasi ja amylaasi < 1,5 ULN vii. Kokonaisbilirubiinitaso ≤ 1,5 ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymäpotilaat, joilla on oltava normaali suora bilirubiini) viii. Normaali kilpirauhasen toiminta tai stabiili hormonilisä tutkijan arvioinnin mukaan ix. Albumiini >28 g/dl x. LVEF-arviointi dokumentoidulla LVEF:llä ≥ 50 % TTE:llä 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen antamisesta

6. Negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti hedelmällisessä iässä olevien naisten seulonnassa**
7. Erittäin tehokas ehkäisy sekä mies- että naispotilaille koko tutkimuksen ajan ja naisille vähintään 165 päivän ajan 225 päivän ajan miehille viimeisen hoitoannoksen jälkeen, jos hedelmöittymisriski on olemassa. Katso kohta 9.15 – Raskausraportointi saadaksesi lisätietoja hyväksyttävistä ja ei-hyväksyttävistä ehkäisymenetelmistä.
8. Potilaan on suostuttava pakollisiin lähtötilanteisiin ja peräkkäisiin biopsioihin ja oltava kelvollinen; siinä tapauksessa, että näytettä ei voida saada tutkijan arvioimalla hyväksyttävällä kliinisellä riskillä, potilaat voidaan silti ottaa mukaan tutkimukseen. Potilaille ei saa antaa antikoagulaatiota biopsian aikana tai saada aspiriinia/klopidogreelia 7 päivää ennen biopsiaa
9. Ratkaistu aiemman hoidon akuutit vaikutukset lähtötilanteen vaikeusasteeseen tai ≤ asteeseen 1 lukuun ottamatta haittavaikutuksia, jotka eivät tutkijan arvion mukaan muodosta turvallisuusriskiä
10. Allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumus
11. Potilaat, jotka haluavat ja pystyvät noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmia, laboratoriotutkimuksia ja muita toimenpiteitä. Vangit ja potilaat, jotka on vangittu tahattomasti, eivät sisälly
12. Mitattavissa olevan sairauden esiintyminen RECIST v 1.1 -vasteen arvioinnin kriteerien mukaisesti ** Määritelty premenopausaaliseksi naiseksi, joka voi tulla raskaaksi. Tämä koskee naisia, jotka käyttävät suun kautta, ruiskeena tai mekaanista ehkäisyä

Poissulkemiskriteerit

Potilaat eivät ole oikeutettuja tutkimukseen, jos jokin alla olevista poissulkemiskriteereistä täyttyy:

1. Systeeminen hoito 4 viikon sisällä ennen suunniteltua ensimmäisen tutkimushoitoannoksen antamista
2. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä tai sädehoito 14 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa. Aiempi palliatiivinen sädehoito etäpesäkkeisiin on sallittu, jos se on saatu päätökseen 48 tuntia ennen tutkimukseen tuloa ja siinä on vähintään yksi mitattavissa oleva leesio, jota ei ole säteilytetty
3. Osallistuminen muihin tutkimuksiin, joihin liittyy tutkimuslääke(itä) 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa ja/tai tutkimukseen osallistumisen aikana
4. Aiempi altistuminen immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjille tai immuunijärjestelmää stimuloiville lääkkeille, kuten anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PDL1, anti-PD-2, anti-KIR, anti-CD137, anti-CD137 LAG-3, anti-OX40-vasta-aineet tai IDO- tai CXCR2-kohdistetut aineet
5. Tunnetut vakavat yliherkkyysreaktiot (Grasde ≥ 3 NCI CTCAE v 5.0) monoklonaalisille vasta-aineille tai vastaaville yhdisteille tai mille tahansa niiden aineosalle (esim. anamneesissa vakavia yliherkkyysreaktioita polysorbaatti 80:tä sisältävistä lääkkeistä, anafylaksia tai hallitsematon astma (määritelty 3 tai useampia osittain hallitun astman piirteitä)
6. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen käyttö, PAITSI seuraavissa: a. intranasaaliset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikallinen steroidi-injektio (esim. nivelensisäinen injektio); b. Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina ≤ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa; c. Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)
7. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa
8. Mikä tahansa aktiivinen pahanlaatuinen kasvain, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua in situ kohdunkaulan karsinoomaa, paikallista ei-melanooma-ihosyöpää tai muita paikallisesti parannettavia syöpiä, mukaan lukien pinnallinen virtsarakon syöpä, eturauhasen, kohdunkaulan tai rintasyöpä in situ

9. Merkittävät akuutit tai krooniset infektiot, mukaan lukien mm.

   • Tunnettu positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) varalta
   • Positiivinen testi HBV:n pinta-antigeenille ja/tai vahvistavalle HCV-RNA:lle (jos anti-HCV-vasta-aine on positiivinen)

10. Kaikki potilaat, joilla on aivometastaaseja, paitsi ne, jotka täyttävät seuraavat kriteerit:

    • Aivometastaasit, joita on hoidettu paikallisesti ja jotka ovat kliinisesti stabiileja vähintään 2 viikkoa ennen ilmoittautumista
    • Ei jatkuvia neurologisia oireita, jotka liittyvät taudin lokalisaatioon aivoissa (aivometastaasien hoidosta johtuvat seuraukset ovat hyväksyttäviä)
    • Potilaiden tulee olla joko poissa steroideista tai saatava vakaa tai laskeva < 10 mg prednisonia päivittäinen annos (tai vastaava)
11. Aiempi elinsiirto, mukaan lukien allogeeninen kantasolusiirto
12. Mikä tahansa aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnassa) ei pidetä systeemisenä hoidon muotona ja se on sallittu.

13. Hallitsematon tai merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mikä tahansa seuraavista:

    1. Sydäninfarkti (MI) tai aivohalvaus/ ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) 6 kuukauden sisällä ennen suostumusta
    2. Hallitsematon angina pectoris 3 kuukauden sisällä ennen suostumusta
    3. Kliinisesti merkittäviä rytmihäiriöitä (kuten kammiotakykardia, kammiovärinä, torsades de pointes tai huonosti hallittu eteisvärinä) historiassa
    4. QTc-ajan pidentyminen > 480 ms
    5. Muiden kliinisesti merkittävien sydän- ja verisuonitautien historia (eli kardiomyopatia, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin [NYHA] toiminnallisessa luokituksessa III-IV, perikardiitti, merkittävä perikardiaalinen effuusio, merkittävä sepelvaltimon stentin tukos, huonosti hallittu syvä laskimotukos jne.)
    6. Sydän- ja verisuonitauteihin liittyvä päivittäinen lisähapen tarve
    7. Aiemmat kaksi tai useampi MI TAI kaksi tai useampia sepelvaltimon revaskularisaatiotoimenpiteitä
    8. Potilaat, joilla on ollut sydänlihastulehdus etiologiasta riippumatta
14. Troponiini T (TnT) tai I (TnI) > 2 × laitoksen ULN. Potilaat, joiden TnT- tai TnI-tasot ovat > 1–2 × ULN, sallitaan, jos toistuvat tasot 24 tunnin sisällä ovat ≤ 1 x ULN. Jos TnT- tai TnI-arvot ovat > 1–2 × ULN 24 tunnin sisällä, potilaalle voidaan tehdä sydänarviointi ja harkita hoitoa PI:n harkinnan mukaan. Jos uusintatasoja ei ole saatavilla 24 tunnin sisällä, uusintatesti tulee tehdä mahdollisimman pian. Jos TnT- tai TnI-toistotasot yli 24 tunnin kuluttua ovat < 2 x ULN, potilaalle voidaan tehdä sydänarviointi ja harkita hoitoa CI:n harkinnan mukaan.
15. Potilaat, joilla on ollut interstitiaalinen keuhkosairaus tai joilla on radiologisia todisteita keuhkofibroosista
16. Jatkuva aiempaan hoitoon liittyvä toksisuus (NCI CTCAE v. 5.0, aste > 1), paitsi hiustenlähtö, sensorinen neuropatia, aste ≤ 2 tai muu aste ≤ 2, joka ei muodosta turvallisuusriskiä tutkijan arvion perusteella, on hyväksyttävä
17. Raskaus tai imetys (hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti 3 päivän kuluessa ennen hoidon aloittamista ja joka kuukausi hoidon aikana
18. Tunnettu alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö
19. Muut vakavat akuutit tai krooniset sairaudet, mukaan lukien paksusuolitulehdus, tulehduksellinen suolistosairaus, keuhkotulehdus, keuhkofibroosi tai psykiatriset tilat mukaan lukien äskettäiset (viime vuoden aikana) tai aktiiviset itsemurha-ajatukset tai -käyttäytyminen; tai laboratoriopoikkeavuuksia, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimushoidon antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja jotka tutkijan harkinnan mukaan tekisivät potilaan sopimattomaksi osallistumaan tähän tutkimukseen
20. Mikä tahansa psykiatrinen tila, joka estäisi tietoisen suostumuksen ymmärtämisen tai antamisen
21. Rokotus 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta ja kokeen aikana on kiellettyä lukuun ottamatta inaktivoitujen rokotteiden antamista
22. Vahvistettu enkefaliitti, aivokalvontulehdus tai hallitsemattomia kohtauksia edeltävän vuoden aikana