iSCORE : séquençage de l'immunothérapie dans le cancer du côlon et du rectum

Critère d'intégration

1. Patients masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans
2. Patients atteints d'un adénocarcinome du côlon ou du rectum de type sauvage RAS/RAF avancé/métastatique confirmé histologiquement qui ont eu une réponse radiologique antérieure au blocage de l'EGFR en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie, mais qui ont par la suite progressé/deviennent réfractaires à ce traitement sur la base du jugement du médecin. Les patients ne doivent avoir reçu aucun autre traitement anticancéreux systémique entre la fin du traitement par les inhibiteurs de l'EGFR en monothérapie ou en association avec la chimiothérapie et le dépistage pour l'étude iSCORE
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
4. Espérance de vie estimée à au moins 3 mois au moment du consentement éclairé selon l'évaluation de l'investigateur

5. Fonctionnement adéquat des organes tel que défini par ce qui suit :

   je. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (stable hors de tout facteur de croissance dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude) ii. Numération plaquettaire ≥ 100 × 109/L (la transfusion pour atteindre ce niveau n'est pas autorisée dans les 2 semaines suivant la première administration du médicament à l'étude) iii. Hémoglobine ≥ 8,5 g/dL (la transfusion pour atteindre ce niveau n'est pas autorisée dans les 2 semaines suivant la première administration du médicament à l'étude) iv. Créatinine < 1,5 X LSN ou clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) v. Taux d'AST et d'ALT ≤ 3 × LSN vi. Lipase et amylase < 1,5 LSN vii. Taux de bilirubine totale ≤ 1,5 LSN (sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine directe normale) viii. Fonction thyroïdienne normale ou supplémentation hormonale stable selon l'évaluation de l'investigateur ix. Albumine > 28 g/dL x. Évaluation de la FEVG avec une FEVG documentée ≥ 50 % par TTE dans les 6 mois suivant la première administration du médicament à l'étude

6. Test de grossesse sérique ou urinaire négatif lors du dépistage pour les femmes en âge de procréer**
7. Contraception hautement efficace pour les patients masculins et féminins tout au long de l'étude et pendant au moins 165 jours pour les femmes 225 jours pour les hommes après la dernière administration du traitement si le risque de conception existe. Veuillez vous reporter à la Section 9.15 - Déclaration de grossesse pour plus de détails sur les méthodes de contraception acceptables et inacceptables.
8. Le patient doit consentir et être éligible pour subir des biopsies obligatoires de base et séquentielles ; dans le cas où un échantillon ne peut pas être obtenu à un risque clinique acceptable tel que jugé par l'investigateur, les patients peuvent toujours être inclus dans l'étude. Les patients ne doivent pas être anticoagulés au moment de la biopsie ou sous aspirine/clopidogrel pendant 7 jours avant la biopsie
9. Effets aigus résolus d'un traitement antérieur à la gravité de base ou ≤ Grade 1, sauf pour les EI ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur
10. Consentement éclairé signé et daté
11. Les patients désireux et capables de se conformer aux visites prévues, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et à d'autres procédures. Les détenus et les patients incarcérés contre leur gré sont exclus
12. Présence d'une maladie mesurable telle que définie par les critères RECIST v 1.1 pour l'évaluation de la réponse ** Définie comme une femme pré-ménopausée capable de devenir enceinte. Cela inclut les femmes sous contraception orale, injectable ou mécanique

Critère d'exclusion

Les patients ne sont pas éligibles pour l'essai si l'un des critères d'exclusion ci-dessous est rempli :

1. Traitement systémique dans les 4 semaines précédant l'administration prévue de la première dose de traitement à l'étude
2. Chirurgie majeure dans les 4 semaines ou radiothérapie dans les 14 jours précédant l'entrée à l'étude. La radiothérapie palliative préalable aux lésions métastatiques est autorisée, à condition qu'elle ait été effectuée 48 heures avant l'entrée dans l'étude et qu'il existe au moins une lésion mesurable qui n'a pas été irradiée
3. Participation à d'autres études impliquant des médicaments expérimentaux dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude et/ou pendant la participation à l'étude
4. Exposition antérieure à des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ou à des médicaments de co-stimulation immunitaire tels que, mais sans s'y limiter, anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PDL1, anti-PD-2, anti-KIR, anti-CD137, anti- LAG-3, anticorps anti-OX40 ou agents ciblés IDO ou CXCR2
5. Réactions d'hypersensibilité sévères connues (grade ≥ 3 NCI CTCAE v 5.0) aux anticorps monoclonaux ou aux composés apparentés ou à l'un de leurs composants (par ex. antécédent de réactions d'hypersensibilité sévères aux médicaments formulés avec du polysorbate 80), tout antécédent d'anaphylaxie ou d'asthme non contrôlé (défini comme 3 caractéristiques ou plus d'asthme partiellement contrôlé)
6. Utilisation actuelle de médicaments immunosuppresseurs, SAUF pour ce qui suit : a. stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire); b. Corticoïdes systémiques à doses physiologiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ; c. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
7. Infection active nécessitant un traitement systémique
8. Toute tumeur maligne active, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, d'un cancer de la peau non mélanique localisé ou d'autres cancers curables localement, y compris le cancer superficiel de la vessie, le carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein

9. Infections aiguës ou chroniques importantes incluant, entre autres :

   • Antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu
   • Test positif pour l'antigène de surface du VHB et / ou l'ARN du VHC de confirmation (si l'anticorps anti-VHC est positif)

10. Tous les patients présentant des métastases cérébrales, à l'exception de ceux répondant aux critères suivants :

    • Métastases cérébrales qui ont été traitées localement et qui sont cliniquement stables pendant au moins 2 semaines avant l'inscription
    • Aucun symptôme neurologique persistant lié à la localisation cérébrale de la maladie (les séquelles résultant du traitement des métastases cérébrales sont acceptables)
    • Les patients doivent être soit sans stéroïdes, soit sous une dose stable ou décroissante de <10 mg de prednisone par jour (ou équivalent)
11. Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe allogénique de cellules souches
12. Toute maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.

13. Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou importante, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

    1. Infarctus du myocarde (IM) ou accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire (AIT) dans les 6 mois précédant le consentement
    2. Angor non contrôlé dans les 3 mois précédant le consentement
    3. Tout antécédent d'arythmies cliniquement significatives (telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes ou fibrillation auriculaire mal contrôlée)
    4. Allongement QTc > 480 ms
    5. Antécédents d'autres maladies cardiovasculaires cliniquement significatives (c.-à-d. cardiomyopathie, insuffisance cardiaque congestive selon la classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association [NYHA], péricardite, épanchement péricardique important, occlusion importante de l'endoprothèse coronarienne, thrombose veineuse profonde mal contrôlée, etc.)
    6. Besoin lié aux maladies cardiovasculaires en oxygène supplémentaire quotidien
    7. Antécédents d'au moins deux IDM OU d'au moins deux procédures de revascularisation coronarienne
    8. Patients ayant des antécédents de myocardite, quelle que soit l'étiologie
14. Troponine T (TnT) ou I (TnI) > 2 × LSN institutionnelle. Les patients avec des niveaux de TnT ou TnI entre > 1 à 2 × LSN seront autorisés si les niveaux répétés dans les 24 heures sont ≤ 1 x LSN. Si les taux de TnT ou TnI sont > 1 à 2 × LSN dans les 24 heures, le patient peut subir une évaluation cardiaque et être considéré pour un traitement à la discrétion du PI. Lorsque les niveaux de répétition dans les 24 heures ne sont pas disponibles, un test de répétition doit être effectué dès que possible. Si les taux de répétition de TnT ou de TnI au-delà de 24 heures sont < 2 x LSN, le patient peut subir une évaluation cardiaque et être envisagé pour un traitement, à la discrétion de l'IC
15. Patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou des signes radiologiques de fibrose pulmonaire
16. Toxicité persistante liée à un traitement antérieur (NCI CTCAE v. 5.0 Grade > 1) sauf alopécie, neuropathie sensorielle Grade ≤ 2, ou autre Grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur sont acceptables
17. Grossesse ou allaitement (les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 3 jours précédant le début du traitement et tous les mois pendant le traitement
18. Abus connu d'alcool ou de drogues
19. Autres affections médicales aiguës ou chroniques graves, y compris la colite, la maladie intestinale inflammatoire, la pneumonite, la fibrose pulmonaire ou les affections psychiatriques, y compris les idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude
20. Toute condition psychiatrique qui interdirait la compréhension ou le consentement éclairé
21. La vaccination dans les 4 semaines suivant la première dose de médicaments à l'étude et pendant l'essai est interdite, sauf pour l'administration de vaccins inactivés
22. Antécédents confirmés d'encéphalite, de méningite ou de convulsions incontrôlées dans l'année précédant le consentement éclairé