iSCORE: Sekvenování imunoterapie u rakoviny tlustého střeva a konečníku

Kritéria pro zařazení

1. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let
2. Pacienti s histologicky potvrzeným pokročilým/metastazujícím RAS/RAF divokým typem adenokarcinomu tlustého střeva nebo rekta, kteří měli předchozí radiologickou odpověď na blokádu EGFR v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií, ale následně progredovali/stali refrakterní na tuto léčbu na základě posouzení lékaře. Mezi ukončením léčby inhibitory EGFR v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií a screeningem studie iSCORE by pacienti neměli dostávat žádnou jinou systémovou protinádorovou léčbu
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
4. Odhadovaná délka života nejméně 3 měsíce v době informovaného souhlasu podle hodnocení zkoušejícího

5. Přiměřené fungování orgánů, jak je definováno následovně:

   i. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l (stabilní mimo jakýkoli růstový faktor během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku) ii. Počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l (Transfuze k dosažení této hladiny není povolena do 2 týdnů od prvního podání studovaného léku) iii. Hemoglobin ≥ 8,5 g/dl (Transfuze k dosažení této hladiny není povolena do 2 týdnů od prvního podání studovaného léku) iv. Kreatinin < 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec) v. hladiny AST a ALT ≤ 3 × ULN vi. Lipáza a amyláza < 1,5 ULN vii. Celková hladina bilirubinu ≤ 1,5 ULN (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít normální přímý bilirubin) viii. Normální funkce štítné žlázy nebo stabilní hormonální suplementace podle hodnocení zkoušejícího ix. Albumin >28 g/dl x. Hodnocení LVEF s dokumentovanou LVEF ≥ 50 % pomocí TTE do 6 měsíců od prvního podání studovaného léku

6. Negativní těhotenský test v séru nebo moči při screeningu žen ve fertilním věku**
7. Vysoce účinná antikoncepce pro mužské i ženské pacienty v průběhu studie a po dobu alespoň 165 dní u žen 225 dní u mužů po posledním podání léčby, pokud existuje riziko početí. Podrobnosti o přijatelných a nepřijatelných metodách antikoncepce naleznete v části 9.15 – Hlášení těhotenství.
8. Pacient musí souhlasit a musí být způsobilý podstoupit povinné základní a sekvenční biopsie; v takovém případě, kdy nelze vzorek získat s přijatelným klinickým rizikem podle posouzení zkoušejícího, mohou být pacienti přesto zařazeni do studie. Pacienti nesmí být antikoagulováni v době biopsie nebo na aspirinu/klopidogrelu po dobu 7 dnů před biopsií
9. Vyřešené akutní účinky předchozí terapie na výchozí závažnost nebo ≤ 1. stupeň s výjimkou nežádoucích účinků, které podle posouzení zkoušejícího nepředstavují bezpečnostní riziko
10. Podepsaný a datovaný informovaný souhlas
11. Pacienti ochotní a schopní dodržovat plánované návštěvy, plány léčby, laboratorní testy a další postupy. Vězni a pacienti, kteří jsou nedobrovolně uvězněni, jsou vyloučeni
12. Přítomnost měřitelného onemocnění, jak je definováno v kritériích RECIST v 1.1 pro hodnocení odpovědi ** Definováno jako žena před menopauzou schopná otěhotnět. To zahrnuje ženy užívající perorální, injekční nebo mechanickou antikoncepci

Kritéria vyloučení

Pacienti nejsou způsobilí pro studii, pokud jsou splněna některá z níže uvedených kritérií vyloučení:

1. Systémová léčba během 4 týdnů před plánovaným podáním první studijní léčebné dávky
2. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů nebo radiační terapie do 14 dnů před vstupem do studie. Předchozí paliativní radioterapie metastatické léze (lézí) je povolena za předpokladu, že byla dokončena 48 hodin před vstupem do studie a existuje alespoň jedna měřitelná léze, která nebyla ozářena
3. Účast na jiných studiích zahrnujících zkoumané léčivo(a) během 4 týdnů před vstupem do studie a/nebo během účasti ve studii
4. Předchozí expozice inhibitorům imunitního kontrolního bodu nebo imunokostimulačním lékům, jako jsou, ale bez omezení, anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PDL1, anti-PD-2, anti-KIR, anti-CD137, anti- LAG-3, anti-OX40 protilátky nebo IDO nebo CXCR2 cílená činidla
5. Známé závažné reakce přecitlivělosti (stupeň ≥ 3 NCI CTCAE v 5.0) na monoklonální protilátky nebo příbuzné sloučeniny nebo kteroukoli z jejich složek (např. anamnéza závažných hypersenzitivních reakcí na léky formulované s polysorbátem 80), jakákoli anamnéza anafylaxe nebo nekontrolovaného astmatu (definováno jako 3 nebo více znaků částečně kontrolovaného astmatu)
6. Současné užívání imunosupresivní medikace, S VÝJIMKOU: a. intranasální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce); b. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu; C. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
7. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
8. Jakákoli aktivní malignita, s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu děložního čípku in situ, lokalizovaného nemelanomového karcinomu kůže nebo jiných lokálně léčitelných karcinomů včetně povrchového karcinomu močového měchýře, karcinomu in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu

9. Významné akutní nebo chronické infekce, mimo jiné:

   • Známá historie pozitivního testu na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS)
   • Pozitivní test na povrchový antigen HBV a/nebo konfirmační HCV RNA (pokud jsou protilátky proti HCV pozitivní)

10. Všichni pacienti s metastázami v mozku, kromě těch, kteří splňují následující kritéria:

    • Mozkové metastázy, které byly léčeny lokálně a jsou klinicky stabilní alespoň 2 týdny před zařazením
    • Žádné přetrvávající neurologické příznaky související s mozkovou lokalizací onemocnění (následky, které jsou důsledkem léčby mozkových metastáz, jsou přijatelné)
    • Pacienti musí být buď bez steroidů, nebo na stabilní či klesající dávce <10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu)
11. Předchozí transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk
12. Jakékoli aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.

13. Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení, kterékoli z následujících:

    1. Infarkt myokardu (MI) nebo cévní mozková příhoda/přechodná ischemická ataka (TIA) během 6 měsíců před udělením souhlasu
    2. Nekontrolovaná angina pectoris během 3 měsíců před udělením souhlasu
    3. Jakákoli anamnéza klinicky významných arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace, torsades de pointes nebo špatně kontrolovaná fibrilace síní)
    4. Prodloužení QTc > 480 msec
    5. Anamnéza jiného klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění (tj. kardiomyopatie, městnavé srdeční selhání s funkční klasifikací III-IV New York Heart Association [NYHA], perikarditida, významný perikardiální výpotek, významná okluze koronárního stentu, špatně kontrolovaná hluboká žilní trombóza atd.)
    6. Požadavek na každodenní přísun kyslíku související s kardiovaskulárním onemocněním
    7. Anamnéza dvou nebo více infarktů myokardu NEBO dvou nebo více koronárních revaskularizačních výkonů
    8. Pacienti s anamnézou myokarditidy bez ohledu na etiologii
14. Troponin T (TnT) nebo I (TnI) > 2 × institucionální ULN. Pacienti s hladinami TnT nebo TnI mezi > 1 až 2 × ULN budou povoleni, pokud budou opakované hladiny během 24 hodin ≤ 1 × ULN. Pokud jsou hladiny TnT nebo TnI > 1 až 2 × ULN během 24 hodin, pacient může podstoupit kardiologické vyšetření a na základě uvážení PI může být zvážena léčba. Nejsou-li k dispozici opakované hladiny do 24 hodin, měl by být co nejdříve proveden opakovaný test. Pokud jsou opakované hladiny TnT nebo TnI po 24 hodinách < 2 x ULN, pacient může podstoupit kardiologické vyšetření a může být zvážena léčba na základě uvážení CI
15. Pacienti s anamnézou intersticiálního plicního onemocnění nebo radiologickým průkazem plicní fibrózy
16. Přetrvávající toxicita související s předchozí terapií (NCI CTCAE v. 5.0 stupeň > 1) s výjimkou alopecie, senzorické neuropatie stupně ≤ 2 nebo jiného stupně ≤ 2, které nepředstavují bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího, jsou přijatelné
17. Těhotenství nebo kojení (ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 3 dnů před zahájením léčby a každý měsíc během léčby
18. Známé zneužívání alkoholu nebo drog
19. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy včetně kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, pneumonitidy, plicní fibrózy nebo psychiatrických stavů včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie
20. Jakýkoli psychiatrický stav, který by bránil porozumění nebo poskytnutí informovaného souhlasu
21. Očkování do 4 týdnů od první dávky studovaných léků a během zkoušky je zakázáno s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín
22. Potvrzená anamnéza encefalitidy, meningitidy nebo nekontrolovaných záchvatů v roce před informovaným souhlasem