iSCORE: Immunterapisekvensering i tykktarms- og rektalkreft

Inklusjonskriterier

1. Mannlige eller kvinnelige pasienter i alderen ≥18 år
2. Pasienter med histologisk bekreftet avansert/metastatisk RAS/RAF villtype kolon eller rektal adenokarsinom som hadde en tidligere radiologisk respons på EGFR-blokkering som enkeltmiddel eller i kombinasjon med kjemoterapi, men som senere har utviklet seg/ blitt refraktære mot denne behandlingen basert på legens vurdering. Pasienter skal ikke ha mottatt noen annen systemisk anti-kreftbehandling mellom slutten av behandlingen med EGFR-hemmere som enkeltmiddel eller i kombinasjon med kjemoterapi og screening for iSCORE-studien
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1
4. Estimert forventet levealder på minst 3 måneder på tidspunktet for informert samtykke per etterforskers vurdering

5. Tilstrekkelig organfunksjon som definert av følgende:

   Jeg. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (stabil fra enhver vekstfaktor innen 4 uker før første studielegemiddeladministrering) ii. Blodplateantall ≥ 100 × 109/L (Transfusjon for å oppnå dette nivået er ikke tillatt innen 2 uker etter første studielegemiddeladministrasjon) iii. Hemoglobin ≥ 8,5 g/dL (Transfusjon for å oppnå dette nivået er ikke tillatt innen 2 uker etter første studielegemiddeladministrasjon) iv. Kreatinin < 1,5 X ULN eller kreatininclearance ≥ 40 mL/min (Cockcroft-Gault formel) v. AST- og ALT-nivåer ≤ 3 × ULN vi. Lipase og amylase < 1,5 ULN vii. Totalt bilirubinnivå ≤ 1,5 ULN (unntatt pasienter med Gilberts syndrom som må ha normalt direkte bilirubin) viii. Normal skjoldbruskkjertelfunksjon eller på stabilt hormontilskudd per etterforskervurdering ix. Albumin >28 g/dL x. LVEF-vurdering med dokumentert LVEF ≥ 50 % av TTE innen 6 måneder fra første studielegemiddeladministrering

6. Negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening for kvinner i fertil alder**
7. Svært effektiv prevensjon for både mannlige og kvinnelige pasienter gjennom hele studien og i minst 165 dager for kvinner 225 dager for menn etter siste behandlingsadministrering dersom det er risiko for unnfangelse. Vennligst se avsnitt 9.15 - Graviditetsrapportering for detaljer om akseptable og uakseptable prevensjonsmetoder.
8. Pasienten må samtykke og være kvalifisert til å gjennomgå obligatoriske baseline- og sekvensielle biopsier; i et tilfelle som en prøve ikke kan tas med akseptabel klinisk risiko som vurdert av etterforskeren, kan pasienter fortsatt inkluderes i studien. Pasienter må ikke antikoaguleres ved biopsi eller på aspirin/klopidogrel i 7 dager før biopsi.
9. Løste akutte effekter av tidligere behandling til baseline alvorlighetsgrad eller ≤grad 1 bortsett fra bivirkninger som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko etter utforskerens vurdering
10. Signert og datert informert samtykke
11. Pasienter som er villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og andre prosedyrer. Innsatte og pasienter som er tvangsfengslet er ekskludert
12. Tilstedeværelse av målbar sykdom som definert av RECIST v 1.1 kriterier for responsvurdering ** Definert som en premenopausal kvinne som er i stand til å bli gravid. Dette inkluderer kvinner på oral, injiserbar eller mekanisk prevensjon

Eksklusjonskriterier

Pasienter er ikke kvalifisert for studien hvis noen av eksklusjonskriteriene nedenfor er oppfylt:

1. Systemisk terapi innen 4 uker før planlagt administrering av den første studiebehandlingsdosen
2. Større operasjon innen 4 uker eller strålebehandling innen 14 dager før studiestart. Forutgående palliativ strålebehandling mot metastatisk(e) lesjon(er) er tillatt, forutsatt at den er fullført 48 timer før studiestart og det er minst én målbar lesjon som ikke har blitt bestrålt
3. Deltakelse i andre studier som involverer forsøksmedisin(er) innen 4 uker før studiestart og/eller under studiedeltakelse
4. Tidligere eksponering for immunkontrollpunkthemmere eller immunkostimulerende legemidler som, men ikke begrenset til, anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PDL1, anti-PD-2, anti-KIR, anti-CD137, anti- LAG-3, anti-OX40 antistoffer eller IDO eller CXCR2 målrettede midler
5. Kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner (grad ≥ 3 NCI CTCAE v 5.0) mot monoklonale antistoffer eller relaterte forbindelser eller noen av deres komponenter (f.eks. historie med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner på legemidler formulert med polysorbat 80), enhver historie med anafylaksi eller ukontrollert astma (definert som 3 eller flere trekk ved delvis kontrollert astma)
6. Nåværende bruk av immundempende medisiner, UNNTATT for følgende: a. intranasale, inhalerte, topiske steroider eller lokal steroidinjeksjon (f.eks. intraartikulær injeksjon); b. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤ 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende; c. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
7. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi
8. Enhver aktiv malignitet, med unntak av adekvat behandlet cervical carcinoma in situ, lokalisert ikke-melanom hudkreft eller andre lokalt herdbare kreftformer, inkludert overfladisk blærekreft, carcinoma in situ i prostata, livmorhals eller bryst

9. Betydelige akutte eller kroniske infeksjoner inkludert blant annet:

   • Kjent historie med testing av positiv test for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)
   • Positiv test for HBV-overflateantigen og/eller bekreftende HCV-RNA (hvis anti-HCV-antistoff testet positivt)

10. Alle pasienter med hjernemetastaser, bortsett fra de som oppfyller følgende kriterier:

    • Hjernemetastaser som har blitt behandlet lokalt og er klinisk stabile i minst 2 uker før påmelding
    • Ingen pågående nevrologiske symptomer som er relatert til hjernelokalisering av sykdommen (sekvele som er en konsekvens av behandlingen av hjernemetastaser er akseptable)
    • Pasienter må enten være av med steroider eller på en stabil eller avtagende dose på <10 mg daglig prednison (eller tilsvarende)
11. Tidligere organtransplantasjon, inkludert allogen stamcelletransplantasjon
12. Enhver aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyrebark eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.

13. Ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær sykdom inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:

    1. Hjerteinfarkt (MI) eller slag/forbigående iskemisk angrep (TIA) innen 6 måneder før samtykke
    2. Ukontrollert angina innen 3 måneder før samtykke
    3. Enhver historie med klinisk signifikante arytmier (som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer, torsades de pointes eller dårlig kontrollert atrieflimmer)
    4. QTc-forlengelse > 480 msek
    5. Anamnese med annen klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (dvs. kardiomyopati, kongestiv hjertesvikt med New York Heart Association [NYHA] funksjonsklassifisering III-IV, perikarditt, signifikant perikardiell effusjon, signifikant koronar stentokklusjon, dårlig kontrollert dyp venetrombose, osv.)
    6. Kardiovaskulær sykdomsrelatert behov for daglig ekstra oksygen
    7. Anamnese med to eller flere MI ELLER to eller flere koronare revaskulariseringsprosedyrer
    8. Pasienter med myokarditt i anamnesen, uavhengig av etiologi
14. Troponin T (TnT) eller I (TnI) > 2 × institusjonell ULN. Pasienter med TnT- eller TnI-nivåer mellom > 1 til 2 × ULN vil bli tillatt hvis gjentatte nivåer innen 24 timer er ≤1 x ULN. Hvis TnT- eller TnI-nivåer er >1 til 2 × ULN innen 24 timer, kan pasienten gjennomgå en hjerteevaluering og vurderes for behandling basert på PIs skjønn. Når gjentatte nivåer innen 24 timer ikke er tilgjengelige, bør en gjentatt test utføres så snart som mulig. Hvis gjentatte TnT- eller TnI-nivåer utover 24 timer er < 2 x ULN, kan pasienten gjennomgå en hjerteevaluering og vurderes for behandling, basert på CIs skjønn
15. Pasienter med en historie med interstitiell lungesykdom eller radiologiske tegn på lungefibrose
16. Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling (NCI CTCAE v. 5.0 Grade > 1) bortsett fra alopecia, sensorisk nevropati Grad ≤ 2 eller annen grad ≤ 2 som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko basert på etterforskerens vurdering er akseptable
17. Graviditet eller amming (kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest innen 3 dager før behandlingsstart og hver måned under behandlingen
18. Kjent alkohol- eller narkotikamisbruk
19. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander inkludert kolitt, inflammatorisk tarmsykdom, lungebetennelse, lungefibrose eller psykiatriske tilstander inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd; eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien
20. Enhver psykiatrisk tilstand som vil hindre forståelse eller gjengivelse av informert samtykke
21. Vaksinasjon innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamenter og under utprøving er forbudt bortsett fra administrering av inaktiverte vaksiner
22. En bekreftet historie med encefalitt, meningitt eller ukontrollerte anfall i året før informert samtykke