iSCORE: секвенирование иммунотерапии при раке толстой кишки и прямой кишки

Критерии включения

1. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет
2. Пациенты с гистологически подтвержденной прогрессирующей/метастатической аденокарциномой толстой кишки или прямой кишки дикого типа RAS/RAF, у которых ранее был радиологический ответ на блокаду EGFR в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией, но впоследствии прогрессировало/становилось невосприимчивым к этому лечению на основании заключения врача. Пациенты не должны были получать какую-либо другую системную противораковую терапию между окончанием лечения ингибиторами EGFR в качестве монотерапии или в сочетании с химиотерапией и скринингом для исследования iSCORE.
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
4. Предполагаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев на момент получения информированного согласия по оценке исследователя.

5. Адекватное функционирование органа определяется следующим:

   я. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л (стабильно при отсутствии любого фактора роста в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата) ii. Количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л (переливание для достижения этого уровня не допускается в течение 2 недель после первого введения исследуемого препарата) iii. Гемоглобин ≥ 8,5 г/дл (переливание для достижения этого уровня не допускается в течение 2 недель после первого введения исследуемого препарата) iv. Креатинин < 1,5 х ВГН или клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин (формула Кокрофта-Голта) v. Уровни АСТ и АЛТ ≤ 3 х ВГН vi. Липаза и амилаза < 1,5 ВГН vii. Уровень общего билирубина ≤ 1,5 ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых должен быть нормальный уровень прямого билирубина) viii. Нормальная функция щитовидной железы или стабильная гормональная терапия по оценке исследователя ix. Альбумин > 28 г/дл x. Оценка ФВ ЛЖ с документально подтвержденной ФВ ЛЖ ≥ 50% по ТТЭ в течение 6 месяцев после первого введения исследуемого препарата

6. Отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче при скрининге женщин детородного возраста**
7. Высокоэффективная контрацепция как для мужчин, так и для женщин на протяжении всего исследования и в течение не менее 165 дней для женщин и 225 дней для мужчин после последнего введения препарата, если существует риск зачатия. Подробную информацию о допустимых и неприемлемых методах контрацепции см. в Разделе 9.15 «Сообщения о беременности».
8. Пациент должен дать согласие и иметь право на обязательную базовую и последовательную биопсию; в том случае, если образец не может быть получен с приемлемым клиническим риском, по мнению исследователя, пациенты все же могут быть включены в исследование. Пациенты не должны получать антикоагулянтную терапию во время биопсии или принимать аспирин/клопидогрел в течение 7 дней до биопсии.
9. Разрешенные острые эффекты предшествующей терапии до исходной тяжести или ≤ степени 1, за исключением НЯ, не представляющих риска для безопасности по мнению исследователя.
10. Подписанное и датированное информированное согласие
11. Пациенты, желающие и способные соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры. Исключаются заключенные и пациенты, находящиеся в принудительном заключении.
12. Наличие измеримого заболевания в соответствии с критериями RECIST v 1.1 для оценки ответа ** Определяется как женщина в пременопаузе, способная забеременеть. Сюда входят женщины, принимающие оральные, инъекционные или механические контрацептивы.

Критерий исключения

Пациенты не имеют права на участие в исследовании, если они соответствуют любому из следующих критериев исключения:

1. Системная терапия в течение 4 недель до запланированного введения первой дозы исследуемого препарата
2. Серьезная операция в течение 4 недель или лучевая терапия в течение 14 дней до включения в исследование. Предварительная паллиативная лучевая терапия метастатического(ых) очага(ов) разрешена при условии, что она была завершена за 48 часов до включения в исследование и имеется по крайней мере одно поддающееся измерению поражение, которое не подвергалось облучению.
3. Участие в других исследованиях с использованием исследуемых препаратов в течение 4 недель до включения в исследование и/или во время участия в исследовании.
4. Предшествующее воздействие ингибиторов иммунных контрольных точек или иммуностимулирующих препаратов, таких как, помимо прочего, анти-CTLA-4, анти-PD-1, анти-PDL1, анти-PD-2, анти-KIR, анти-CD137, анти- LAG-3, анти-OX40 антитела или таргетные агенты IDO или CXCR2
5. Известные тяжелые реакции гиперчувствительности (степень ≥ 3 по NCI CTCAE v 5.0) к моноклональным антителам или родственным соединениям или любому из их компонентов (например, история тяжелых реакций гиперчувствительности на препараты, содержащие полисорбат 80), любая история анафилаксии или неконтролируемой астмы (определяется как 3 или более признаков частично контролируемой астмы)
6. Текущее использование иммунодепрессантов, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующего: a. интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местная инъекция стероидов (например, внутрисуставная инъекция); б. Системные кортикостероиды в физиологических дозах ≤ 10 мг/сут преднизона или эквивалента; в. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
7. Активная инфекция, требующая системной терапии
8. Любое активное злокачественное новообразование, за исключением адекватно леченной карциномы шейки матки in situ, локализованного немеланомного рака кожи или других местноизлечимых видов рака, включая поверхностный рак мочевого пузыря, карциному in situ предстательной железы, шейки матки или груди.

9. Серьезные острые или хронические инфекции, включая, среди прочего:

   • Известная история положительного теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)
   • Положительный тест на поверхностный антиген ВГВ и/или подтверждающую РНК ВГС (если результат теста на антитела к ВГС положительный)

10. Все пациенты с метастазами в головной мозг, кроме тех, которые соответствуют следующим критериям:

    • Метастазы в головной мозг, пролеченные локально и клинически стабильные в течение как минимум 2 недель до включения в исследование.
    • Отсутствие продолжающейся неврологической симптоматики, связанной с мозговой локализацией заболевания (допустимы последствия, являющиеся следствием лечения метастазов в головной мозг)
    • Пациенты должны либо отказаться от стероидов, либо принимать стабильную или уменьшающуюся дозу преднизолона <10 мг в день (или его эквивалент).
11. Предшествующая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток
12. Любое активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена.

13. Неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание, включая, помимо прочего, любое из следующего:

    1. Инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт/транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение 6 месяцев до согласия
    2. Неконтролируемая стенокардия в течение 3 месяцев до согласия
    3. Любая история клинически значимых аритмий (таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, torsades de pointes или плохо контролируемая фибрилляция предсердий)
    4. Удлинение интервала QTc > 480 мс
    5. Другие клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе (например, кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность по функциональной классификации III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA], перикардит, значительный перикардиальный выпот, значительная окклюзия коронарного стента, плохо контролируемый тромбоз глубоких вен и т. д.)
    6. Потребность в ежедневном дополнительном кислороде, связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями
    7. Два или более ИМ в анамнезе ИЛИ две или более процедуры реваскуляризации коронарных артерий
    8. Пациенты с миокардитом в анамнезе независимо от этиологии
14. Тропонин T (TnT) или I (TnI) > 2 × ВГН учреждения. Пациенты с уровнями TnT или TnI от > 1 до 2 × ULN будут разрешены, если повторные уровни в течение 24 часов будут ≤1 × ULN. Если уровни TnT или TnI превышают от 1 до 2 × ВГН в течение 24 часов, пациенту может быть проведено кардиологическое обследование и назначено лечение на усмотрение ИП. Если повторные уровни в течение 24 часов недоступны, повторный тест следует провести как можно скорее. Если повторные уровни TnT или TnI за пределами 24 часов < 2 x ULN, пациент может пройти кардиологическое обследование и рассмотреть вопрос о лечении, на усмотрение CI.
15. Пациенты с интерстициальным заболеванием легких в анамнезе или рентгенологическими признаками легочного фиброза
16. Стойкая токсичность, связанная с предшествующей терапией (NCI CTCAE v. 5.0, степень > 1), за исключением алопеции, сенсорной невропатии степени ≤ 2 или другой степени ≤ 2, не представляющей риска для безопасности на основании заключения исследователя, является приемлемой.
17. Беременность или лактация (женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в течение 3 дней до начала лечения и каждый месяц во время лечения).
18. Известное злоупотребление алкоголем или наркотиками
19. Другие тяжелые острые или хронические заболевания, включая колит, воспалительное заболевание кишечника, пневмонит, легочный фиброз или психические заболевания, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение; или лабораторные аномалии, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента непригодным для включения в это исследование.
20. Любое психиатрическое состояние, препятствующее пониманию или предоставлению информированного согласия
21. Вакцинация в течение 4 недель после первой дозы исследуемых препаратов и во время испытаний запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин.
22. Подтвержденный энцефалит, менингит или неконтролируемые судороги в анамнезе за год до информированного согласия